[发明专利]去势治疗相关症状的治疗

说明书

本发明提供了一种治疗去势治疗相关的症状的方法，包括向需要该治疗的患者施用有效量的式I化合物或其药学可接受盐：。

本申请是申请日为2015年9月8日，申请号为201580048887.4，名称为“去势治疗相关症状的治疗”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及使用(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氨基甲酸异丙基酯或其药学可接受盐治疗去势治疗相关症状。

本发明为去势治疗相关症状治疗领域。去势治疗（ADT）或雄激素抑制疗法是一种常见的疗法，用以与其他聚焦于根除前列腺癌的治疗选项相结合来降低前列腺癌攻击性。ADT期间，雄激素或者雄性荷尔蒙的水平在身体中减少以阻止它们到达前列腺癌细胞。雄激素，例如睾酮和二氢睾酮（DHT），刺激前列腺癌细胞的生长。然而，已发现如果雄激素水平降低，前列腺癌可更加缓慢地生长或甚至萎缩。在美国，据估计约三分之一的前列腺癌患者在治疗其疾病期间将会在某点上接受ADT。

存在多种可用于降低雄激素水平的治疗选项，例如睾丸切除术或者手术阉割，促黄体生长激素释放激素（LHRH）类似物，例如亮丙瑞林（在美国冠以商标Lupron®, Eligard®出售），戈舍瑞林（在美国冠以商标Zoladex®出售），曲普瑞林（在美国冠以商标Trelstar®出售）和组氨瑞林（在美国冠以商标Vantas®出售）和LHRH拮抗剂，例如地加瑞克（在美国冠以商标Firmagon®出售）和阿比特龙（在美国冠以商标Zytiga®出售）。

大多数患有晚期前列腺癌的男人对ADT反应良好。ADT通常在基于临床分期（T3疾病）的前列腺癌扩散出前列腺囊时需要，该时期为使用了GnRH激动剂/拮抗剂或者化学阉割的转移性前列腺癌的第一线。

激素治疗存在潜在的副作用，其可对生活质量具有有害影响并增加病人的ADT治疗终止风险。例如，副作用可包括减少或无性欲，勃起功能障碍，男性性器官的收缩，热潮红，骨质疏松症，贫血，肌肉质量减少，肌肉力量下降，身体脂肪增加和体重上涨，这些都归因于荷尔蒙睾酮和雌激素水平的改变。目前，用于ADT相关副作用的治疗方法为本领域已知。参见US 2009/0143344（热潮红-5HT2A或者D2R拮抗剂）；US 2007/0281977（热潮红-毒蕈碱受体拮抗剂）；US 2008/0080143（骨质疏松症，骨折，BMD损失，热潮红，男性乳腺发育，脱发-托瑞米芬）。然而，本领域仍然需要可降低ADT的某些副作用的替代疗法。事实上，直至最近，推荐尝试间歇去势（IAD）以通过在已响应ADT的患者中停止治疗和随后当证据显示疾病再次发生或者恶化时重新开始ADT来最小化医学阉割的副作用。然而，一组1749位患者随机进行连续ADT与IAD、平均随访时间为9.8年的试验证明连续ADT优于IAD。提高ADT副作用耐受能力的治疗可导致依从性的改善并给患者带来更好的结果。

已发现选择性雄激素受体调节剂（SARM）在雄激素组织中显示出不同的活性谱。特别地，该类药剂优选在合成代谢组织例如肌肉或者骨骼中显示出雄激素激动剂活性，但在其他雄激素组织例如前列腺或者精囊中仅显示部分激动剂或甚至拮抗剂活性。因此，使用雄激素受体（AR）调节剂可减轻前列腺癌患者的ADT症状。

图1阐明了实施例1化合物导致在睾丸切除8周并对任何雄激素刺激超级灵敏的大鼠中治疗8周之后未见显著的精囊重量增长。

图2阐明了实施例1化合物导致在睾丸切除8周的大鼠中治疗8周之后腰椎小梁骨矿物质密度（LV-TBMD）显著增加并显示出腰椎小梁骨矿物质含量（LV-TBMC）和横截面面积（LV-TA）的增加趋势。

图3阐明了庚酸睾酮（TE）（1 mg/Kg-天）和多种剂量的实施例1化合物的结合显示出以mg计的精囊湿重（标准化至以克计的体重）降低的趋势，这由TE单独引起。

图4阐明了实施例1化合物与1 mg/Kg TE共同治疗SD大鼠导致药剂依赖性地降低了以毫克计的前列腺湿重（标准化至以克计的体重）。