[发明专利]25-羟羊毛甾醇的用途

说明书

本发明涉及25‑羟羊毛甾醇的新用途，25‑羟羊毛甾醇通过作用于INSIG蛋白，减少肝脂肪变性、肝损伤、炎症和纤维化，用于制备预防和治疗脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝癌及动脉粥样硬化症的药物和/或治疗剂。

技术领域

本发明涉及25-羟羊毛甾醇的新用途，具体涉及25-羟羊毛甾醇在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎及动脉粥样硬化症中的应用。

背景技术

由于营养过剩和久坐不动的生活方式，肥胖和相关代谢疾病的全球流行正在成为一个世界性的健康问题。高脂血症以血清胆固醇和甘油三酯水平升高为特征，是动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的一个众所周知的危险因素。非酒精性脂肪性肝病是一系列肝脏疾病，从良性的脂肪肝到恶性的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)。非酒精性脂肪性肝炎除肝脂肪变性外，还伴有肝损伤、炎症和纤维化，可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌(Human fatty liver disease:old questions and new insights.Science 332，1519-1523(2011))。

肝脏中异常的甘油三酯和胆固醇在非酒精性脂肪性肝病的发生和发展中起着重要作用。肝细胞中胆固醇和脂肪酸的过量可引起内质网应激和线粒体功能障碍，从而导致细胞死亡、炎症和纤维化，这些是非酒精性脂肪性肝炎的典型病理特征。胆固醇、甘油三酯和脂肪酸的合成统称为脂质生成，受转录因子甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs)严格调控。在哺乳动物中有三种形式的SREBP分别为：SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。它们调控胆固醇和脂肪酸合成途径中酶的表达，这些靶基因在其启动子中均含有甾醇调节元件(SRE)(Retrospective on Cholesterol Homeostasis:The Central Role ofScap.Annu.Rev.Biochem.87，783-807(2018))。

前体SREBP定位于内质网，合成后与SCAP(SREBP cleavage-activating protein，SREBP剪切激活蛋白)结合。当细胞缺乏胆固醇时，SCAP被COPII复合物识别，并以出芽囊泡的形式将SREBP从内质网转运到高尔基体。SREBP到达高尔基体，随后被site-1蛋白酶(S1P)和site-2蛋白酶(S2P)切割，最后释放具有转录活性的核形式，与SRE结合并激活靶基因表达。当胆固醇在内质网中积累时，胆固醇与SCAP结合并改变其构象，导致SCAP-SREBP复合物与INSIG(Insulin-induced gene，胰岛素诱导基因)结合，从而阻断内质网到高尔基体的转运和SREBP的激活。IINSIG是一内质网锚定蛋白，通过滞留SCAP-SREBP复合物在内质网中，抑制SREBP加工而发挥核心作用。哺乳动物体内存在两种INSIG蛋白：INSIG-1和INSIG-2，对SREBP的调控具有相似的作用(Protein sensors for membrane sterols.Cell 124,35-46(2006)).。

值得注意的是，以往的研究表明，肝脏脂肪变性和NASH患者的新生脂肪生成率和SREBP-2及其靶基因的表达水平显著增加。同时，NASH患者的SREBP-2和胆固醇合成水平明显高于单纯脂肪变性患者。在NAFLD小鼠模型中观察到类似的脂肪生成增加和SREBP-1c激活的现象。此外，最近的研究表明内质网应激诱导的SREBP异常激活促进了脂肪生成和NASH。相反，遗传性敲除肝脏SCAP可显著降低肝脏和血液中的脂质水平。因此，通过抑制SREBP途径抑制脂肪生成可能是治疗肝脏脂肪变性和NASH的有效策略(Recent insightson the role of cholesterol in non-alcoholic fatty liver disease.Biochim.Biophys.Acta1852，1765-1778(2015)；The Role of Cholesterol in the Pathogenesis ofNASH.Trends Endocrinol.Metab.27，84-95(2016))。。