[发明专利]一种神经保护多肽化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种神经保护多肽化合物及其应用，属于药物技术领域。包括具有如下化学式的多肽及其盐：(M)m‑(Lys‑Leu‑Ser‑Ser‑Ile‑Glu/Asp‑Ser/Thr‑Asp/Glu‑Val/Leu)‑(N)n；m和n为0‑3的整数，但m和n不同时为零；M为beta‑Ala‑His、beta‑Ala‑1‑Methyl‑His或beta‑Ala‑3‑Methyl‑His，N为beta‑Ala‑His、beta‑Ala‑1‑Methyl‑His或beta‑Ala‑3‑Methyl‑His。只需要3mg/kg的静脉注射剂量，出乎意料地可达到显著的治疗效果，与NA1达到了同样的效果。

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种神经保护多肽化合物及其应用。

背景技术

Nerinetide（NA-1）是一种神经保护剂，可干扰突触后密度蛋白95（PSD-95），通过终止细胞内NO自由基的产生来实现，在临床前缺血性脑卒中模型中可减少脑缺血再灌注的梗死面积，并改善其功能预后。针对成年的12小时治疗窗口内的大血管闭塞急性缺血性脑卒中患者，随机接受单次剂量为2.6mg/kg的Nerinetide，最大剂量为270毫克或者接受生理盐水安慰剂。研究的主要终点是随机化90天后的功能预后良好，定义为修正的Rankin量表（MRS）评分为0-2分，次要终点是神经功能残疾、日常生活活动中的功能独立性、良好的功能结果（mRS0-1）和死亡率。该实验共有1105例患者参与，其中Nerinetide组549人，安慰剂组556人。90天内mRS评分为0-2的患者比例为：Nerinetide组337人（61.4%），安慰剂组329人（59.2%）。两组间的次要结果相似。同时本研究发现在接受阿替普酶的患者中，Nerinetide治疗导致阿替普酶效果受抑制。两组间严重不良事件发生率相同。（Michael D Hill etal. Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemicstroke (ESCAPE-NA1)： a multicentre， double-blind， randomised controlledtrial. Lancet. 2020，395（10227），P878-887)。

Nerinetide是一条由NMDAR GluN2B亚单位的C端9个残基和核转运激活蛋白衍生的穿膜肽TAT组成的融合肽，可以结合PSD95的PDZ-1或PDZ-2结构域，从而抑制nNOS的NO的产生, 所以也叫Tat-NR2B9c，其具体的氨基酸序列为：Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Lys-Leu-Ser-Ser-Ile-Glu- Ser-Asp-Val。后面序列Lys-Leu-Ser-Ser-Ile-Glu- Ser-Asp-Val为NR2B9c的序列，具体抑制nNOS的NO的产生。前面的部分Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg则是提升NR2B9c的生物利用度。像NR2B9c这样的活性肽的氨基酸序列由来自NMDA受体C末端的3-25个氨基酸或来自连接到内化肽的PSD-95受体的PDZ结构域1和/或2组成（A. Tasker, T. Doucette, M. Tymianski, K. Mendoza,M. P. Belmares, D. Garman, 和 P. S. Lu, 2013，United States Patent 8,536,129）。这类活性肽具有包含[E/D/N/Q]-[S/T]-[D/E/Q/N]-[V/L]的氨基酸序列，比如KLSSIETDV和KLSSIESDV。