[发明专利]用于治疗亨廷顿舞蹈病和多系统萎缩的MPO抑制剂

说明书

本发明涉及2‑硫代‑1,2,3,5‑四氢‑吡咯并[3,2‑d]嘧啶‑4‑酮、黄嘌呤和2‑硫代‑1,2,3,7‑四氢‑6H‑嘌呤‑6‑酮作为用于治疗多系统萎缩(MAS)、亨廷顿舞蹈病(HD)的MPO抑制剂的用途。

本申请是中国发明专利申请(申请日：2008年8月22日；申请号：201610055826.7；发明名称：用于治疗亨廷顿舞蹈病和多系统萎缩的MPO抑制剂)的分案申请。

技术领域

本发明涉及髓过氧物酶(MPO)抑制剂或其药学上可接受的盐在多系统萎缩(MSA)治疗中的用途。本发明还涉及髓过氧物酶(MPO)抑制剂或其药学上可接受的盐在亨廷顿舞蹈病(HD)治疗中的用途。本发明还涉及髓过氧物酶(MPO)抑制剂或其药学上可接受的盐在神经保护中的用途。

背景技术

髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子(halves)的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。

PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致次氯酸的形成，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫醇和硫醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损害邻近组织。

髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病和帕金森病。

MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说，已经文献记载了含MPO的巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和/或神经元在疾病期间存在于CNS中：多发性硬化(Nagra RM,et al.Journal of Neuroimmunology 1997；78(1-2):97-107；MarikC,et al.Brain.2007；130:2800-15；Gray E,et al.Brain Pathology.2008；18:86-95)，帕金森病(Choi D-K.et al.J.Neurosci.2005；25(28):6594-600)，及阿尔茨海默氏病(Reynolds WF,et al.Experimental Neurology.1999；155:31-41；Green PS.etal.Journal of Neurochemistry.2004；90(3):724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。