[发明专利]混源萜类化合物及其制备方法和在制备降脂降胆固醇药物中应用

说明书

本发明公开了混源萜类化合物及其制备方法和在制备降脂降胆固醇药物中应用。化合物talaromynoids A‑I和22‑epoxyberkeleydione的结构式如式(Ⅰ)所示，是从海洋真菌SCSIO 41517的发酵液和菌丝体中分离得到的。本发明的talaromynoid E具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶CDC25B活性；talaromynoids G‑I和22‑epoxyberkeleydione能抑制3T3‑L1前脂肪细胞分化过程中甘油三酯的积累，talaromynoids G‑I和22‑epoxyberkeleydione也能够降低ox‑LDL诱导的巨噬泡沫细胞中脂滴的含量。这些化合物可用于蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂或降脂、抗肥胖和降胆固醇药物中的应用。

技术领域

本发明属于海洋生物领域，具体涉及10个混源萜类化合物及其制备方法和在制备蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、降血脂、抗肥胖和降胆固醇药物中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是一类能够催化蛋白酪氨酸磷酸残基去磷酸化的酶，它们被认为是细胞信号转导的关键调节剂。PTPs通过调节细胞内酪氨酸的磷酸化水平来调控细胞的生长、分化、代谢、迁移和凋亡等过程，它们在人体内表达水平的失调和活性的异常都会损害细胞生理功能，从而导致糖尿病、癌症、肥胖症等多种疾病的发生。PTPs在疾病发展和药物靶标中的作用引起了科学家广泛的关注。其中PTPs家族中SHP1、SHP2、CDC25B、TCPTP、CD45等被认为是潜在的抗癌新药筛选靶标。发现高效的化学小分子PTPs抑制剂对开发与PTPs相关疾病治疗的新药具有重要意义。

高脂血症是由于人体中脂质代谢运转紊乱或异常，使血浆中的一种或多种脂质高于正常值而引起的疾病。临床上高脂血症是通过血清中低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低来诊断的。临床上，成年人空腹血清中总胆固醇含量大于5.72mmol/L，甘油三酯含量大于1.70mmol/L，即可认定为高脂血症。随着人们生活水平的提高，血脂水平也逐步上升，血脂异常患病率明显增加。大量研究显示高脂血症是引发动脉粥样硬化的重要因素之一，动脉粥样硬化又可引起人体组织器官供血不足，从而引发冠心病、脑卒中、心肌梗死、肾衰竭等严重并发症，还能加重糖尿病、高血压、胰腺炎等疾病进展。因此，降脂药物的研发对预防和治疗高脂血症具有重要意义。

3T3-L1脂肪细胞模型是一种成熟的用于筛选与评价化合物的降血脂和抗肥胖活性的模型，该细胞模型可以检测化合物对脂肪细胞的分化、甘油三酯(TG)合成的影响，其中降低TG含量的活性化合物有望应用于抗肥胖、降血脂药物的研发，升高TG的活性化合物有望应用于抗糖尿病(增加胰岛素敏感性)药物的研发。RAW264.7巨噬泡沫细胞模型是一种成熟的用于筛选与评价化合物的降胆固醇活性的模型，该模型可以检测化合物对胆固醇吸收利用的影响，其中降低脂滴积累的活性化合物有望应用于降胆固醇药物的研发。

发明内容

本发明的第一个目的是提供对蛋白酪氨酸磷酸酶有抑制作用，或具有降血脂、抗肥胖和降胆固醇作用的9个新的混源萜类化合物talaromynoids A-I和已知化合物22-epoxyberkeleydione。

本发明9个新的混源萜类化合物talaromynoids A-I和已知化合物22-epoxyberkeleydione，其结构式如式(Ⅰ)所示。

本发明的第二个目的是提供化合物talaromynoids A-I和22-epoxyberkeleydione的制备方法，它们是从真菌Talaromyces purpureogenus SCSIO 41517发酵液或菌丝体中分离得到的。

优选，具体步骤如下：

(a)制备真菌Talaromyces purpureogenus SCSIO 41517的发酵液和菌丝体；