[发明专利]以二氨基杂环甲酰胺化合物为有效成分的医药组合物

说明书

本发明提供与AXL相关的癌的治疗用医药组合物、作为另一实施方案AXL高度表达的癌的治疗用医药组合物、作为又另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌的治疗用医药组合物。本发明人对具有AXL抑制作用的化合物进行了研究，确认了特定的二氨基杂环甲酰胺化合物具有AXL抑制作用，含有这些化合物作为有效成分的医药组合物对以下癌具有治疗效果：与AXL相关的癌、作为另一实施方案AXL高度表达的癌、作为又另一实施方案因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性的癌，从而完成了本发明。

本申请是申请号为2015800067729、申请日为2015年2月3日、发明名称为“以二氨基杂环甲酰胺化合物为有效成分的医药组合物”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及以(例如)二氨基杂环甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐为有效成分的与AXL相关的癌的治疗用医药组合物。

背景技术

AXL为受体型酪氨酸激酶，并且是在中心具有细胞跨膜区、在其羧基末端侧具有酪氨酸激酶结构域、在氨基末端侧具有胞外区的蛋白质。到目前为止，报道了在急性白血病、星状细胞瘤、乳腺癌、大肠癌、食道癌、消化道间质瘤、胃癌、肝细胞癌、卡波西肉瘤、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、骨肉瘤、胰管腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌中AXL的过度表达(Mol.Cancer Ther.2011Oct；10(10):1763-73.)。

另外，近年来，已报道因AXL活化而获得对抗癌药物治疗的抗药性。例如，在具有EGFR的激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)中，大多通过诸如厄洛替尼、吉非替尼之类的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(以下有时称为“EGFR抑制剂”)来诱导肿瘤的抑制，但该效果并不持续，肿瘤会获得抗药性而开始再增殖。对获得了对厄洛替尼抗药性的NSCLC样本进行解析，结果观察到：AXL的表达增加时，在某些情况下AXL的配体GAS6的表达增加(Nat.Genet.2012Jul1；44(8):852-60.)。同样的结果也在非临床试验中示出，虽然EGFR突变阳性HCC827肺癌细胞株为厄洛替尼敏感性，但通过在体外进行厄洛替尼暴露而得到厄洛替尼耐药性HCC827细胞后，示出AXL的过度表达。若在该细胞中通过分子生物学技术抑制AXL，则恢复对厄洛替尼的敏感性。相反地，导入了AXL基因的HCC827 AXL稳定表达株显示出厄洛替尼抗药性(Nat Genet.2012 Jul 1；44(8):852-60.)。

据报道，除了肺癌细胞以外，在对于厄洛替尼获得了耐药性的头颈部癌细胞株中也见到了AXL的表达上升，并且通过AXL抑制剂或利用分子生物学技术抑制AXL，而显示出对厄洛替尼的敏感性(Mol.Cancer Ther.2013 Nov；12(11):2541-58.)。

据报道，在雌激素受体、孕激素受体和HER2受体阴性的乳腺癌细胞中，AXL高度表达的细胞也显示出对EGFR抑制剂的抗药性(Sci.Signal.2013 Aug 6；6(287):ra66.)。