[发明专利]即可灌注的吉西他滨溶液

说明书

一种吉西他滨的大体积灌注剂型，其包括含水载体中的吉西他滨或其药物学上可接受的盐的稳定的大体积溶液，所述含水载体被装在大体积灌注容器中，其中所述溶液是即可灌注的。

技术领域

本发明提供了吉西他滨的大体积灌注剂型，其包括含水载体中的稳定的大体积的吉西他滨或其药物学上可接受的盐的溶液，所述含水载体被装入大体积灌注容器中，其中所述溶液是即可灌注的。

背景技术

吉西他滨，一种合成的嘧啶核苷抗肿瘤剂，其通过抑制核糖核苷酸还原酶和DNA合成，引起细胞阻滞。单独给予或与顺铂一起给予时，其被用于各种类型的癌症治疗中，如非小细胞肺癌(NSCLC)，与紫杉醇一起给予时，其被用于胰腺癌、乳癌的治疗中，与卡铂一起给予时，其被用于卵巢癌的治疗中，以及与顺铂一起给予时，其被用于膀胱癌的治疗中。现有的非肠道盐酸吉西他滨注射可以作为无菌冻干粉末或浓缩溶液的形式来使用。这些形式中，没有一种可以直接给药于病人，相反它们需要操作。在这种操作过程中没有发生微生物污染并且保持产品的无菌性质是非常重要的。因此，该程序需要医院工作人员遵循所推荐的无菌技术。背离所推荐的无菌技术对病人有风险。此外，人工操作，如重建、稀释和掺入适用于静脉灌注的无菌含水载体的步骤，可能导致错误的给药剂量，乃至在其中给病人开出了联合化疗和多种药物处方的情况中，可能导致灌注不同药物的错误，或其他药物错误。

非肠道给药需要的吉西他滨制备物目前以冻干物形式可获得，其在给药于病人之前必须重建。然而，这些冻干制备物具有相当大的缺陷。首先，制备这些冻干物的方法是复杂且高成本的。其次，重建需要其他工作步骤并且涉及不期望的人员的风险。特别地，从干物质中重建药物溶液能够导致所谓的“回喷(spray-back)作用”，这可能导致进一步的污染和人员的风险。如上所述，操作中的其他错误可能导致严重的问题，如活性物质的浓度的偏差，或微生物污染。此外，据报道(参见Physician Desk Reference，Gemzar)重建时的最大浓度为40mg/mL。据报道在高于40mg/mL的浓度下，可能导致溶解不完全，并且因此应当避免。此外，对于需要重建的样产品，制备和处置灌注溶液时，需要观察正常的安全措施。这样的产品的操作需要在安全箱中进行。建议使用防护外套和手套。特别地，包装说明书记载了如果没有安全箱可用，应当给设备补充防护罩和保护性玻璃。此外，包装说明书提供了使用浓缩产品过程中的预防警告，存在制备物接触眼睛的可能，这可能导致严重的发炎。再者，由于存在人的干预，存在溶液溅到皮肤上的可能。

现有技术的研究揭示了已经尝试解决上述问题，但没有一个形成大体积的吉西他滨灌注剂型，其中所述剂型是在大体积灌注容器中的含水载体中的吉西他滨或其药物学上可接受的盐的稳定溶液。例如，美国专利申请号US20060089328描述了一种可注射的药物组合物，其包含具有约3.5至约10的pH和约0.5mg/ml至约16mg/ml吉西他滨浓度的吉西他滨溶液。该专利申请描述了一种吉西他滨的溶液，其通过无菌过滤制得，将2ml溶液无菌灌装至2ml可穿刺塞子小瓶中。另一篇现有技术，US20060154891，提及了即用吉西他滨溶液和吉西他滨浓缩物。然而，注意到“即用”溶液不是在给药于病人前，即时从固体(如，晶体或无定形固体或冻干物)重建的溶液。因此，这种现有技术教导了在给药前具有稀释或混合的干预步骤的即用溶液。

重要的是注意到现有技术的浓缩物，为了合适的剂量，需要撤回并且用适用于灌注的载体稀释。与这种操作相关的风险，例如，灌注液中颗粒或晶体药物的出现，仍然是可能的。此外，对于较高剂量，如1500mg或更高，可能需要超过一瓶的现有技术的预浓缩物或冻干粉，来获得所述剂量，比较起来，本发明的只需要准备单个灌注溶液，其可以以精确的剂量立即给予病人。因此，本发明使得使用者能够避免为了获得与单瓶不等同的较高剂量而使用超过一瓶的小体积非肠道容器的步骤。

PCT公开号WO2007037793(下文中称为WO’793)教导了具有多个室的柔性容器，使得不同区隔中的不相容溶液被隔开，并且所述容器允许在给药前的选择性的无菌混合，以形成即可灌注的制剂。因此，稳定的即可灌注溶液不存在于任一个室中，而是在给药前和给药时即时形成了随着时间可能是不稳定的溶液。