[发明专利]聚电解质包覆载药Gd2

说明书

本发明公开了一种聚电解质包覆载药Gd₂O₃@介孔二氧化硅纳米粒子的制备和应用，涉及药物化学技术领域，本发明采用一步法将合成的Gd₂O₃纳米粒子负载于MSN的介孔壁上，运用煅烧法去除合成模板CTAB，利用超声震荡法将DOX负载于MSN的介孔内，利用LBL法将pH响应物PAH/P(DMA‑co‑TPAMA)包覆于MSN的表面，并在包覆材料的最外层接叶酸作为靶向剂，从而制备了pH响应性聚电解质包覆载药Gd₂O₃@介孔二氧化硅纳米粒子，使其具有癌细胞靶向性、癌细胞微环境响应药物控释性和MRI对比剂增强效果，从而实现诊疗一体化、抗癌药物示踪和疗效实时监测等目的。

技术领域：

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种聚电解质包覆载药Gd₂O₃@介孔二氧化 硅纳米粒子的制备和应用。

背景技术：

肝癌是我国常见病及多发病，尽管目前针对肝癌的治疗发展了多种方法，如外科手术 切除、TACE、射频消融、全身化疗、基因靶向药物治疗、免疫治疗、放疗等，但我国肝 癌无论发病率还是死亡率均逐年增加。目前制约肝癌疗效的关键因素是难以早期发现、早 期确诊、早期治疗肿瘤。近年来全世界范围内对纳米材料的医学应用的广泛关注和深入研究，尤其是靶向剂、肿瘤内环境响应材料、多模态成像、诊疗一体化等领域的快速发展， 并在此基础上形成了一门新的学科-治疗诊断学(theranostic)。其具有可视化药物体内递送过程，可视化药物在病灶内分布、释放、代谢过程，诊疗一体化，实现肿瘤治疗的实时监 控和个体化给药等优点，这有助于实现肿瘤诊治三“早”目标、精准化及个性化治疗、无 创实时在体监测等目标。

钆是一种顺磁性镧系金属，具有易与水配位，弛豫效率高等优点，但游离的Gd³⁺在静 脉血中易沉淀析出，毒性强，常通过制成螯合物以降低毒性后才能使用。螯合物的引入在 一定的程度上降低了Gd³⁺的毒性，但也因此占据了Gd³⁺的大部分水配位点，降低了Gd³⁺的弛豫率。这些螯合物进入体内后部分会被降解，从而导致Gd³⁺的异常沉积于重要的脏器， 如脑、骨骼等。如何制备一种新型Gd³⁺对比剂，使其既具有高弛豫率，又不易泄露进入血 循环是研究重点。

MSN是指孔径介于2-50nm的一类介孔材料，因其比表面积高，孔径均一可调并且维度 有序，良好的生物相容性，表面有大量的硅羟基等优点，在药物装载、运输与催化反应、分子影像等方面具有重要的应用价值。将Gd³⁺装载到MSN中的方法包括将Gd³⁺封装和/或附着在MSN的孔隙或二氧化硅骨架上。后者不仅避免了Gd³⁺的泄露，而且有利于水中的氢原 子与磁性中心的交换，从而增加了r1弛豫率，同时空出的介孔内的空间有利于负载更多的 抗癌药物。

在正常分化的成熟细胞中，细胞内pH值(pHi)通常在7.2以下，细胞外pH值(pHe)通常 在7.4以下。然而，癌细胞pHi高于7.4，pHe约为6.7-7.1。这种“反向”的pH梯度是大多数癌细胞的自适应特征，而与它们的组织来源或遗传背景无关。溶酶体是从高尔基体和内质网(ER)中产生的细胞器，在细胞自噬方面有着非常重要的作用。囊泡型H⁺-ATP酶(V-ATP酶)将质子泵入溶酶体，形成一个由磷脂膜包裹的酸性囊腔(pH值约为4.5-5.0)。溶酶体含有许多pH敏感的酶，包括脂肪酶、肽酶、核酸酶、糖苷酶、磷酸酶和水解大分子的硫酸盐酶。 癌细胞与正常细胞内环境的差异，为制备pH敏感对比剂提供了条件。

本发明旨在提供一种聚电解质包覆载药Gd₂O₃@介孔二氧化硅纳米粒子，使其具有癌 细胞靶向性、癌细胞微环境响应药物控释性和MRI对比剂增强效果，从而实现诊疗一体化， 抗癌药物示踪和疗效实时监测等目的。

发明内容：