[发明专利]具有肿瘤免疫微环境调节功能的纳米药物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种具有肿瘤免疫微环境调节功能的纳米药物及其制备方法与应用。本发明的纳米药物包括：由碳酸钙纳米颗粒和包覆在碳酸钙纳米颗粒表面的复合物形成的纳米药物颗粒，以及，用于负载纳米药物颗粒的脂质体载体；其中，复合物由免疫调控小分子和金属离子通过配位作用形成。本发明公开的纳米药物通过静脉注射，在肿瘤部位具有高效的富集行为，并且其具有相当长的血液循环时间。该纳米药物在肿瘤部位可实现快速的质子中和，调节肿瘤的微酸环境；同时，释放的免疫调控小分子可有效地调节肿瘤微环境，逆转免疫抑制肿瘤微环境。通过联合放射治疗，激起强大的抗肿瘤免疫反应，有效地抑制肿瘤的生长，且抑制肿瘤的转移和复发，增强了放射治疗的疗效。

技术领域

本发明涉及一种具有肿瘤免疫微环境调节功能的纳米药物及其制备方法与应用，属于肿瘤治疗纳米药物技术领域。

背景技术

截至目前，肿瘤仍然是威胁人类健康首要的疾病。随着人们对肿瘤生物学及其代谢的深入了解，研究者发现代谢重编程是肿瘤的典型特征之一，也是作为研究肿瘤治疗的重要潜在靶点。癌细胞代谢通路的改变被认为是肿瘤发生、转移以及治疗失败的主要原因之一。越来越多的研究表明，癌细胞通过低效的糖酵解方式来快速产生ATP和其它代谢中间体，以此来维持肿瘤细胞的快速增殖。乳酸，作为糖酵解代谢的一种副产物，其在肿瘤内的积聚导致了肿瘤微环境的酸化，使得免疫细胞的功能障碍，促进了肿瘤的不断恶化。除此之外，为了适应肿瘤的快速生长，肿瘤微环境内的不同细胞也表达了高水平的营养消耗相关外酶，比如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)、胞外-5’-核苷酸酶(CD73)。其中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)是色氨酸(Trp)沿犬尿氨酸(Kyn)途径代谢的关键酶，其催化生成的犬尿氨酸抑制了T细胞的活化。肿瘤微环境的酸化和犬尿氨酸的生成导致了免疫抑制微环境的产生，从而使得肿瘤细胞逃避了免疫细胞的监测，促使了肿瘤的增殖。虽然目前有多种小分子抑制剂，比如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂，被用来抑制肿瘤细胞内相关酶的活性以逆转免疫抑制性微环境，从而协同增效传统的肿瘤治疗，但是这些小分子抑制剂在实际的临床转化应用中遇到了重重困难，例如，分子水溶性较差、容易产生耐药性、缺乏肿瘤选择性和靶向性等。鉴于纳米医学的快速发展，开发一种具有高装载率的药物载体有望实现这些小分子抑制剂的肿瘤靶向递送，进而重塑免疫抑制代谢肿瘤微环境，有效提高肿瘤治疗的疗效。

此外，放射治疗(radiotherapy，RT)是一种利用高能量射线产生活性氧(reactiveoxygen species，ROS)从而杀死癌细胞的治疗手段，是目前临床肿瘤治疗中使用最多的治疗方式。但是，大量的研究表明，放射治疗的疗效在很大程度上受到了肿瘤微环境的影响，其临床治疗结果远远不尽人意。鉴于氧气是放疗过程中产生活性氧的来源，研究者们设计了各种策略来试图改善肿瘤部位的乏氧，并且获得了积极的疗效。有研究发现肿瘤细胞的微酸环境会使得其对射线更加耐受，且碱性条件下的细胞对射线的耐受程度会降低。尽管相关的pH依赖性放疗耐受机制没有详细的解释，但是已经有相关研究表明，中和肿瘤微环境内的微酸将会增强射线对肿瘤细胞的杀伤能力。因此，开发一种能够快速中和质子和实现肿瘤微环境的有效调节，协同增效肿瘤放射治疗的纳米药物是非常有必要的。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种制备简单，并且能够高效富集到肿瘤部位，快速中和质子，且释放的免疫调控小分子能够有效地调节肿瘤微环境，逆转肿瘤细胞代谢导致的免疫抑制性微环境的纳米药物。其与放疗联用，能够高效地抑制肿瘤的生长，同时通过激起机体的免疫反应，能够抑制肿瘤的转移和复发。

本发明的第一个目的是提供一种具有肿瘤免疫微环境调节功能的纳米药物，所述纳米药物包括：由碳酸钙纳米颗粒和包覆在碳酸钙纳米颗粒表面的复合物形成的纳米药物颗粒，以及，用于负载所述纳米药物颗粒的脂质体载体；其中，所述的复合物由免疫调控小分子和金属离子通过配位作用形成。

进一步地，所述的碳酸钙纳米颗粒得粒径为60～300nm。优选80～160nm。