[发明专利]一种具有较强促肿瘤细胞吞噬作用的单克隆抗体及其应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有较强促肿瘤细胞吞噬作用的CD47单克隆抗体，还提供了本发明抗体在制备抗肿瘤药物或纤维化疾病的药物中的用途。本发明的新型抗人CD47单克隆抗体与人CD47亲和力较高，相较于现有抗人CD47单克隆抗体，具有较强的促肿瘤细胞吞噬作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有较强促肿瘤细胞吞噬作用的CD47单克隆抗体，以及其在制备抗肿瘤药物或纤维化疾病的药物中的用途。

背景技术

CD47是一种跨膜蛋白，几乎在所有人类细胞上都有表达。CD47也被称为整联蛋白相关蛋白(IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。CD47广泛的表达于细胞的表面，可与SIRPα、血小板反应蛋白(thrombospondin-1，TSP-1)以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。

CD47通过与SIRPα的相互作用，释放信号给巨噬细胞和树突状细胞(DCs)，保护细胞免受免疫系统的攻击，并通过促进肿瘤内血管增殖，抑制效应T细胞发挥作用，促进肿瘤细胞扩增和生长。癌细胞通过这种途径逃避宿主的免疫监视，CD47过表达被发现与较差的临床结果相关。CD47在白血病和实体瘤中也被确定为一种癌症干细胞标记物(Jaiswal,et al.,(2009)Cell,138(2):271-85；Chan,et al.,(2009)Proc Natl Acad SciUSA,106(33):14016-21；Chan,et al.,(2010)Curr Opin Urol,20(5):393-7；Majeti R,etal.,(2011)Oncogene,30(9):1009-19)。因此，CD47阻断抗体已被用于肿瘤治疗，并在多个体内肿瘤模型中显示了抗肿瘤活性。此外，这些抗体已被证明与其他治疗性抗体，包括利妥昔单抗和赫赛汀在肿瘤模型中的协同作用。

此后，CD47被进一步确定为治疗肺纤维化的潜在治疗靶点，肺纤维化是一种无法治愈且威胁生命的疾病。近年来，针对CD47与其配体SIRPα信号轴介导的肿瘤逃离机制进行的药物研发成为了肿瘤免疫治疗的热门。然而，目前已开发的抗人CD47单克隆抗体还存在亲和力较低或作用靶点如抗原表位不明确的问题。因此，亟需一种能诱导巨噬细胞吞噬癌细胞，且亲和力较高的新型治疗性候选CD47抗体。

发明内容

本发明的目的是为了解决以上现有技术的不足，提供一种一种具有较强促肿瘤细胞吞噬作用的新型抗人CD47单克隆抗体，该单克隆抗体与人CD47具有较高亲和力，同时具有较强促肿瘤细胞吞噬作用。

本发明提供了一种具有较强促肿瘤细胞吞噬作用的单克隆抗体，所述抗体包含重链可变区和轻链可变区；

所述重链可变区包含CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，所述轻链可变区包含CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3；

所述的CDR-H1的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示；

所述的CDR-H2的氨基酸序列如SEQ ID NO：4所示；

所述的CDR-H3的氨基酸序列如SEQ ID NO：6所示；

所述的CDR-L1的氨基酸序列如SEQ ID NO：12所示；

所述的CDR-L2的氨基酸序列如SEQ ID NO：14所示；

所述的CDR-L3的氨基酸序列如SEQ ID NO：16所示。

优选地，重链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示；轻链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO：18所示。

优选地，重链氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示；轻链氨基酸序列如SEQ ID NO：20所示。

优选地，所述的重链和轻链都还包括恒定区，该恒定区为鼠或人IgG的恒定区，优选为IgG4的恒定区。