[发明专利]一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法

说明书

本发明提供了一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，包括步骤为：步骤一、采用水不溶性有机溶剂与二甲基甲酰胺混溶后，加入普仑司特粗品后，加热回流，得到溶液A；步骤二、将溶液A快速加入水溶液中，快速搅拌下，析出固体；步骤三、过滤后分离，干燥，过筛，得到粒度分布小于60μm的普仑司特；步骤四、将粒度分布小于60μm的普仑司特颗粒经过一次气流粉碎，得到达到粒度分布D90≤20μm普仑司特颗粒；本发明一次性制备得到纯度、粒径均符合原料药要求的普仑司特产品，该方法操作简单，析晶过程块，所得产品易于粉碎，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法。

背景技术

普仑司特为九十年代中期上市的新型抗哮喘药物，特点是毒性极低，是目前国际上广泛关注的三个白三烯受体拮抗剂之一。，对LTC4、LTD4、LTE4均有显著抑制，特别是对LTD4(引起人体气管平滑肌收缩的主要成分)有显著抑制作用，在临床上不仅对特应型的哮喘，而且对感染型、混合型、慢性型、发作型和非季节性的支气管哮喘均有效；无严重不良反应，不影响p450药酶，无药物相互作用问题。

现有文献可以查到，普仑司特有半水合物和无水物两种固体形态，其中，半水合物是稳定性态，无水物在湿度大于5％的条件下，将迅速转变为半水合物，现有市售药品均为半水合物。普仑司特的水溶性和肠粘膜通透性均较低，为低溶解度/低渗透性药物(BCS分类Ⅳ类)，因此固体的粒径对其溶出度具有较大影响。根据对原研制剂的研究及相关溶出度实验，普仑司特的粒度分布D90在10～20μm的范围内30min内溶出能达到90％以上，并在不同的溶出介质中差异较小。

普仑司特现有的合成方法中，终产品主要有采用叠氮化钠和氰基成四氮唑法；或者缩合四氮唑后，再采用浓盐酸成环法等方法，各种合成方法普仑司特粗品纯度一般在95％左右，需要纯化才能供药用。现有文献和专利中，对普仑司特的纯化和结晶工艺方法鲜有报道。

石岗在其硕士论文中，阐述了采用不良溶剂加热回流的方法进行纯化，单一溶剂的纯化效果较差，而混合溶剂的纯化效果较好，优选乙醇/二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基甲酰胺、乙酸乙酯/二甲基甲酰胺效果较好，重复上述试验研究人员发现，混合溶剂一次纯化后，可使产品的纯度达到99.0％，要进一步提高纯度，需要多次精制；研究人员还发现纯化后制备的颗粒粒度较大，粉碎多次仍然难以达到粒度分布D90≤20μm的粒度要求。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，经过两次处理可以直接制备得到D90≤20μm的普仑司特，且同时去除普仑司特中的杂质，获得纯度能达到99.5％以上的普仑司特。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法，包括步骤为：

步骤一、采用水不溶性有机溶剂与二甲基甲酰胺混溶后，加入普仑司特粗品后，加热回流，得到溶液A；

步骤二、将溶液A快速加入水溶液中，快速搅拌下，析出固体；

步骤三、过滤后分离，干燥，过筛，得到粒度分布小于60μm的普仑司特；

步骤四、将粒度分布小于60μm的普仑司特颗粒经过一次气流粉碎，得到达到粒度分布D90≤20μm普仑司特颗粒；

所述水不溶性有机溶剂和二甲基甲酰胺混溶可以为任意比例，水不溶性有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸乙酯和二氯甲烷任意比例的混合溶剂；

所述水溶液，包括酸性水溶液、中性水溶液和碱性水溶液。

上述技术方案中，所述碱性水溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、氨水的一种或几种。

上述技术方案中，所述水不溶性有机溶剂和二甲基甲酰胺混溶比例为二甲基甲酰胺占总混溶液的50％—80％重量比。