[发明专利]一种羟氯喹的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种羟氯喹的制备方法。该方法通过加入有机胺促进亲核反应进行，缩短反应时间，提高反应转化率，降低杂质含量，提高产品质量，该方法避免使用其他有机溶剂和催化剂，避免高压的反应条件，该方法反应条件温和，后处理简单，工艺可控性强，适用于工业化生产。一种羟氯喹的制备方法，包括以下步骤：4，7‑二氯喹啉和2‑[(4‑氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在三乙醇胺中进行反应制备羟氯喹。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种羟氯喹的制备方法。

背景技术

羟氯喹的化学名为2-[{4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基}(乙基)氨基]乙醇，化学结构如式(I)。

硫酸羟氯喹由Winthrop公司研制成功，于1956年在美国首次上市，已在法国、丹麦、日本、德国、芬兰等多个国家和地区上市。美国FDA于1998年5月29日批准硫酸羟氯喹片用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎。

羟氯喹合成路线比较单一，现有常规技术采用母核4，7-二氯喹啉和侧链2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇进行反应，国内外文献报道的方法均在此基础上对反应过程进行优化。

专利W02010027150公开了一种硫酸羟氯喹的制备方法，4，7-二氯喹啉和2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在没有使用溶剂的情况下加压反应，使用加压釜加压条件下促进缩合反应的进行，产业化对设备要求高，在应用中具有极大的安全隐患，同时没有溶剂的使用，反应过程物料变的粘稠，影响反应转化率，且后处理困难。

专利CN102050781B公开了一种硫酸羟氯喹的制备方法，以乙醇为溶剂，通过加热逐渐升温蒸出溶剂的方式进行缩合反应，在120℃-125℃下，用时7-12小时逐渐蒸出溶剂，继续保持温度反应13-18小时。该方法反应时间长，蒸出溶剂的方式不可控，操作难度大，也未解决反应转化率底及后续物料粘稠难处理的问题。

专利CN104230803B公开了在有机溶剂中，使用醇钠作为催化剂制备羟氯喹的方法，醇钠的使用会参与反应，带入新的杂质，影响产品质量，该方法同样需要在反应过程及时蒸出有机溶剂，不利于工业化生产。

专利CN109456266A报道了一种使用自制氟盐做催化剂进行制备羟氯喹的方法，该方法使用大量辅料、试剂，三废大。

目前的技术手段制备羟氯喹存在反应条件苛刻、反应转化率底、产品质量差、三废大、粘稠难后处理等问题。基于上述原因，本发明需要寻找一种溶剂及一种简单有效的催化剂以解决目前工艺中存在的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种羟氯喹的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

一种羟氯喹的制备方法，包括以下步骤：4，7-二氯喹啉和2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇在三乙醇胺中进行反应制备羟氯喹；

作为优选，所述反应温度为120-140℃，反应时间为4-10h。

作为优选，所述4，7-二氯喹啉与三乙醇胺的摩尔比为1∶0.5-1.5。

作为优选，4，7-二氯喹啉和2-[(4-氨基戊基)(乙基)氨基]乙醇的摩尔比为1∶1-1.5。

作为优选，得到羟氯喹粗品后，由乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂对羟氯喹粗品进行重结晶。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，该方法通过加入有机胺促进亲核反应进行，提高反应转化率及反应速率，降低杂质含量，提高产品质量；

(2)本发明提供的一种羟氯喹的制备方法，避免其他有机溶剂及催化剂的使用，减少三废；