[发明专利]SLC12A5及其抑制剂的应用

说明书

本发明涉及生物医药工程技术领域，公开了SLC12A5及其抑制剂的应用。本发明发现SLC12A5基因在人肝纤维化组织中表达升高。通过特异性抑制剂抑制SLC12A5的生物学功能，与对照相比，VU0240551在体内能够减轻肝纤维化的程度；在体外能够显著降低肝星状细胞的增殖能力以及促进肝星状细胞的凋亡，从而提示了以SLC12A5为靶点可以提供一种制备治疗或改善肝纤维化的药物和治疗肝纤维化的新途径。

技术领域

本发明涉及生物医药工程技术领域，具体涉及SLC12A5及其抑制剂的应用。

背景技术

肝纤维化(Liver fibrosis)是正常肝脏在多种病因引起的损伤刺激下会产生病理修复反应，在持续长久的损伤修复过程中，出现以细胞外基质的增多以及过度沉积并导致肝脏正常结构破坏以及肝功能异常为特征的病理过程。若不及时治疗，严重的发生肝小叶重构，假小叶形成，成为肝硬化，并最终导致肝衰竭或者肝癌，危及生命。根据GBD项目(the Global Burden of Disease project)的调查，在2010年，超过200万人由于肝癌肝硬化等肝脏疾病死亡，大约占了全球死亡人数的4％。在中国，60岁之前，肝癌是最常见的诊断癌症，也是男性癌症死亡的主要原因。就2015年国际癌症研究机构(International Agencyfor Research on Cancer)的报告，中国的肝癌发病率全球第七，仅次于蒙古、老挝、冈比亚、埃及、越南、韩国和泰国，但就我国人口规模(14亿， 2019年)而言，中国无疑面临着世界上最多的肝癌患者。因此，减少肝癌、肝硬化的发病率，只能在肝病可逆的病理过程中，即肝纤维化阶段，寻找有效的治疗靶点，逆转肝脏的病变。

目前公认的肝纤维化发生发展的机制的核心环节是肝星状细胞的活化。肝脏组织的细胞主要分为实质细胞和非实质细胞，实质细胞指肝细胞，正常肝脏中约占肝内所有细胞的90％；非实质细胞包括肝星状细胞、Kupffer细胞、内皮细胞等。正常情况下，肝星状细胞处于静止状态，位于Disse间隙，此时肝细胞外基质的合成和降解处于动态平衡。当肝受损时，肝细胞、Kupffer细胞、窦内皮细胞等分泌血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子β(TGF β)、IL-1等细胞因子，通过多种信号转导途径作用于肝星状细胞并活化。活化的肝星状细胞通过自分泌和旁分泌，促进自身的增殖分化，α-SMA的表达，以及合成大量的细胞外基质并在肝内沉积，最终导致肝纤维化。

溶质转运蛋白(Solute Carrier,SLC)超家族是一类重要的细胞膜蛋白家族，介导细胞与外界以及细胞内各类溶质的跨膜运输，参与了细胞间的能量传递、营养代谢、信号传导等重要的生理病理过程。SLC12A5是溶质转运蛋白家族的成员，是Na⁺/K⁺、Cl^-在细胞膜上的共转运蛋白，在健康的人体中多表达于大脑组织。SLC12A5存在两种亚型，由不同的启动子启动产生，研究发现，缺乏这两种亚型的小鼠会在出生后不久因为呼吸衰竭以及运动缺陷而死亡。SLC12A5在中枢神经系统神经元中高表达。很多神经系统疾病的研究表明，SLC12A5的异常表达与癫痫发作有关，也与应激障碍、慢性疼痛以及精神问题相关。近年来也有研究发现SLC12A5在膀胱移行细胞癌、结直肠癌和肺腺癌等肿瘤疾病中高表达。该基因能显著增强细胞增殖和促进G1－S期转化，抑制肿瘤细胞凋亡，但是其在其他癌症中的作用仍未有相关研究和报道。

目前国内外关于SLC12A5在神经系统之外的研究很少，特别是在肝脏中的研究寥寥无几。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供SLC12A5(Solute Carrier Family 12 Member5)作为治疗或改善肝纤维化的靶点中的应用，即任何形式的对其抑制、沉默、敲除、降低表达的方式或物质都可以应用于治疗或改善肝纤维化或其相关药物制备中；

本发明的另外一个目的在于提供SLC12A5抑制剂在制备治疗或改善肝纤维化的药物中的应用。