[发明专利]一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，该灰黄霉素开环衍生物具有式(I)所示化学结构式，由灰黄霉素与高碘酸钠和催化量的三氯化钌在乙腈和水的混合溶剂中发生双键氧化断裂反应得到灰黄霉素开环中间体1。然后灰黄霉素开环中间体1与胺类化合物或含氮杂环化合物在HATU和DIPEA的N,N‑二甲基甲酰胺溶液中进行酰化反应，得到相应的开环衍生物。本发明得到的灰黄霉素开环衍生物具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学和药理学技术领域，具体涉及一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

灰黄霉素是一种螺环苯并呋喃-3-酮类天然产物，结构如下式所示，1939年由Oxford等人首次从丝状真菌分离，是具有较强抗真菌活性的非多烯类的抗真菌抗生素，它能强烈抑制真菌有丝分裂，干扰真菌DNA合成，并且它与微管蛋白结合,能阻止真菌细胞分裂。目前，灰黄霉素普遍被作为抗真菌药物在临床使用。以价廉易得的灰黄霉素为原料，通过化学方法进行结构转化，对其进行化学骨架的改造，得到新的化合物，并开发其在药物化学和药理学技术领域的应用，具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，此类化合物结构中具有酰胺结构，并且具有较强的抑制肿瘤细胞增殖活性，可用于制备抗肿瘤药物。

本发明提供了一种具有式(I)所示结构的灰黄霉素开环衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，

其中，R表示取代或未取代的苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、取代或未取代的芳胺基、吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基或咪唑基。

进一步的，所述肿瘤为口腔上皮癌、胃癌、肺腺癌、子宫颈癌、结肠癌细胞和肝癌中的一种。

进一步的，所述灰黄霉素开环衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：

其中，

R为苄胺基时，该开环衍生物为式2a所示结构的化合物；

R为3’-三氟甲基苄胺基时，该开环衍生物为式2b所示结构的化合物；

R为丁胺基时，该开环衍生物为式2c所示结构的化合物；

R为4’-甲基苯胺基时，该开环衍生物为式2d所示结构的化合物；

R为吗啉基时，该开环衍生物为式2e所示结构的化合物；

R为4’-甲基哌嗪基时，该开环衍生物为式2f所示结构的化合物；

本发明还提供了一种灰黄霉素开环衍生物的制备方法，包括以下步骤：

由灰黄霉素与高碘酸钠和催化量的三氯化钌在乙腈和水的混合溶剂中发生双键氧化断裂反应得到灰黄霉素开环中间体1。然后灰黄霉素开环中间体1与胺类化合物或含氮杂环化合物在HATU和DIPEA的N,N-二甲基甲酰胺溶液中进行酰化反应，得到相应的开环衍生物。

其中，所述反应的反应式为：

其中，R表示取代或未取代的苄胺基、C1-C6的脂肪胺基、取代或未取代的芳胺基、吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、4-羟基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-哌啶基哌啶基、四氢吡咯基或咪唑基。

具体的，该制备方法包括以下步骤：