[发明专利]一种稳定同位素标记奥沙西泮内标试剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种临床治疗药物血药浓度监测用稳定同位素标记奥沙西泮内标试剂的制备方法，属于临床治药物监测用标准物质研发领域。本发明以稳定同位素标记苯硼酸为原料，经催化加成、酰化、环合、乙酰化、水解，最后分离纯化得到稳定同位素标记奥沙西泮。本发明工艺具有合成所需原料简单易得，反应条件温和，目标产物稳定同位素标记奥沙西泮化学纯度可达98％以上，同位素丰度可达98％以上，本制备方法能满足临床药物监测液相色谱串联质谱法所需稳定同位素标记内标试剂的技术要求。

技术领域

本发明涉及一种临床治疗药物血药浓度监测用稳定同位素标记奥沙西泮内标试剂的制备方法，属于临床治疗药物监测用标准物质研发领域。

背景技术

奥沙西泮是一种新一代苯二氮类药物，为二类精神类药品，是多种苯二氮类药物的活性代谢产物，具有优越的抗焦虑、抗抑郁、抗失眠、抗癫痫以及联合抗精神分裂等作用，由于其临床反馈良好，目前已在国内广泛应用。但过量使用此类药物还是存在一定的副作用：1.恶心和呕吐；2.食欲减退；3.头昏乏力；4.性功能障碍等，并且长期使用后容易产生耐受性和依赖性，这就使得在临床上需要严格把控患者在服用这类药物时的血药浓度。

目前，该类药物体内血药浓度监测的专利有很多，比如中国专利申请(公布号：CN109085265A)“液相色谱串联质谱法检测血清血浆中抗焦虑/催眠类药物的试剂盒及应用”和中国专利申请(公布号：CN 111812225 A)“超高效液相色谱串联质谱技术检测血清中抗焦虑和催眠药物浓度的方法”中均采用了液相色谱串联质谱法结合稳定同位素内标法来进行定量，并且都使用了稳定同位素标记的奥沙西泮作为其稳定同位素内标标准品。

目前，稳定同位素标记的奥沙西泮只有国外的标准品公司所提供，只能靠进口解决，严重制约了该化合物在国内临床治疗药物监测中的应用。迄今为止，稳定同位素标记的奥沙西泮的合成文献只有Allison F.Fentiman等于1976年发表的Synthesisofdeuterium-labelled drugs of abuse for use as internal standards inquantification by selected ion monitoring.II Deuterium-labelledbenzodiazepines:Chlordizaepoxide,Demethyldiazepam,Diazepam,and Oxazepam[J].Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals，1977，13(4):579-585。该文献是从2-氨基-5-氯苯甲酸开始，通过乙酰化、格式反应、水解、成肟、成环、水解、乙酰化、水解等8步反应而得到，步骤长，且制备稳定同位素标记格式试剂条件要求苛刻，技术难度大，最终产品总收率不高。

因此，亟需开发一种反应路线短、操作简单、条件温和、最终产品总收率高且成本低廉的稳定同位素标记奥沙西泮的制备方法，以满足该化合物在国内临床治疗药物监测方面的日益增长的应用需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种适用于临床治疗药物监测用稳定同位素标记奥沙西泮的制备方法。该合成方法反应路线短、操作简单、条件温和、最终产品总收率高，并且最终产品化学纯度高，同位素丰度不稀释，有效降低了产品成本。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：1.一种稳定同位素标记奥沙西泮内标试剂的制备方法，该稳定同位素标记的奥沙西泮内标试剂的化学结构如式(Labeled-Oxazepam)所示：

其中R为H或D，*为¹²C或¹³C，其特征在于，其制备步骤总路线为：

其中R为H或D，*为¹²C或¹³C，制备步骤如下：