[发明专利]甲磺酸帕拉德福韦E晶型及其应用

说明书

本发明公开了(+)‑顺‑9‑{2‑[4‑[(S)‑(3‑氯苯基)‑2‑氧‑1,3,2–二氧磷杂六环‑2‑亚甲基]‑1‑乙基}腺嘌呤甲磺酸盐(甲磺酸帕拉德福韦)的E晶型。本发明还提供了包括该晶型的药物组合物以其在制备药物中的应用。

本申请是中国专利申请第202010376833.3号(申请日：2020年5月7日)的分案申请，其全文纳入本申请参考。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及甲磺酸帕拉德福韦的晶型及其应用等。

背景技术

甲磺酸帕拉德福韦，英文名称为Pradefovir Mesylate，化学名称为(+)-顺-9-{2-[4-[(S)-(3-氯苯基)-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐，其结构如式(I)所示：

该化合物是中国专利CN1964967A号公开的PMEA肝靶向前药，在肝脏CYP3A4酶的催化下转化为有药物活性的PMEA，适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制，并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。可以显著抑制乙型肝炎病毒的复制，疗效显著。对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，解决了抗乙肝病毒药物的耐药性问题；与阿德福韦酯相比，其肝靶向性避免了药物代谢造成的肾毒性。

中国专利CN102827206A报道了两种晶型，晶型Ⅰ和晶型Ⅱ；晶型Ⅰ是在含水的乙腈中结晶所得；晶型Ⅱ是在含水的甲醇中所得。此后没有新的甲磺酸帕拉德福韦晶型被报道。

在甲磺酸帕拉德福韦是否进一步存在新的(单)晶型尚无法预期的情况下，可用于结晶的现有溶剂及混合溶剂更是天文数字般多，然而，本发明人没有畏缩，进行了长期艰苦的研究，发现对甲磺酸帕拉德福韦进行结晶，晶体分布比较复杂，常结晶出多晶，不容易获得单晶，但是本发明人最终令人预料不到地有效结晶获得了一系列晶体，并从中优选出5种不同的单晶，在稳定性方面带来了优势，从而便于生产、储运和/或提高肝靶向治疗的安全性。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供甲磺酸帕拉德福韦的的新晶型。另外，本发明还提供了该晶型的制备方法、包含该晶型的药物以及治疗方面的应用和检测方法等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了甲磺酸帕拉德福韦的晶体，其选自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型和E晶型之一。

在本文中，如无相反的指示，术语“晶体”和“晶型”可以互换使用，指的是内部质点在三维空间呈周期性重复排列的固体；术语“(某)晶型”、“晶型(某)”和“(某)型晶体”可以互换使用，指的是具体所指代的某种晶体。优选本发明第一方面的晶体是单晶。

在本发明第一方面的晶体中，A型晶体具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，A晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：11.0°，12.0°，13.0°，16.5°，17.6°，19.7°，20.5°，22.0°，24.2°，26.4°，27.5°，27.9°，28.4°，33.6°，41.5°，45.6°处有衍射峰；另外，A型晶体的差热分析曲线在196.9℃有一尖吸热峰；

B型晶体具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。在本发明的具体实施方式中，B晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ(°,±0.2)：11.8°，12.8°，16.3°，17.4°，19.7°，20.2°，21.9°，24.0°，25.3°，26.1°，26.9°，27.2°，27.7°，28.1°处有衍射峰；另外，B型晶体的差热分析曲线在191.8℃有一尖吸热峰；