[发明专利]嘧啶并吲哚二酮类化合物在制备治疗PDE5障碍疾病药物中应用

说明书

本发明涉及嘧啶并吲哚二酮类化合物在制备治疗PDE5障碍疾病药物中的应用，其特征在于，所述嘧啶并吲哚二酮类化合物通过抑制PDE5活性来治疗PDE5障碍疾病，所述嘧啶并吲哚二酮类化合物为如下结构的式I化合物或者其药学上可接受的盐，该化合物作为PDE5活性抑制剂，具有潜在的治疗PDE5障碍疾病的作用，可望作为活性成分用于制备治疗PDE5障碍疾病的药物，尤其可望用于治疗男性性功能障碍，前列腺增生，膀胱过度活动症，肺动脉高压，肺纤维化，肿瘤耐药疾病；具有药用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及嘧啶并吲哚二酮类化合物在制备治疗PDE5障碍疾病药物中的应用。

背景技术

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)作为重要的细胞内第二信使得到了越来越多人的关注。它们在体内广泛参与到多种生理功能的实现，例如：细胞周期调控、细胞分化、增殖、炎症过程、平滑肌收缩放松、视觉信号转导、学习记忆和代谢功能等，还涉及到类固醇合成、胰岛素分泌、糖原合成和脂肪生成等。腺苷酸环化酶(AC)可以活化三磷酸腺苷(ATP)为cAMP，鸟苷酸环化酶(GC)可以活化三磷酸鸟苷(GTP)为cGMP。磷酸二酯酶(PDEs)通过水解cAMP和cGMP为无活性的5’-AMP和5’-GMP，从而降低cAMP和cGMP在细胞内的浓度，维持cAMP和cGMP在细胞内保持动态平衡，发挥正常的生理功能。

PDEs家族包含11种亚型，其中PDE4、PDE7、PDE8是cAMP特异性水解酶；PDE5、PDE6、PDE9是cGMP特异性水解酶，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、PDE11能同时水解cAMP和cGMP。体内高浓度的PDEs将导致视觉退化、充血性心衰、忧郁、哮喘、勃起障碍和炎症等。

磷酸二酯酶PDE5(Phosphodiesterase 5)是首个被确定为以cGMP为特异性底物的磷酸二酯酶，目前被确证的有3个异构体PDE5A1、PDE5A2、PDE5A3，它们在人体内均有表达，虽然3个异构体在人体内催化活性相同，但组织分布不同。PDE5广泛分布于血管和内脏平滑肌细胞、血小板、肺、肾脏、前列腺、海绵体组织、脑、骨骼肌和心肌等。其中PDE5A1、PDE5A2几乎遍布上述所有组织，而PDE5A3分布限于平滑肌中。PDE5参与平滑肌伸缩、细胞凋亡、抑制和激活血小板的聚集、Purkinje细胞的神经兴奋性、记忆形成的调节等重要生理作用。

目前，PDE5抑制剂已经有多个上市药物，主要用于治疗男性勃起功能障碍(ED)，通过抑制PDE5活性，可以增加平滑肌细胞内的cGMP浓度，使平滑肌舒张，增加海绵体充血来治疗ED。Sildenafil、Vardenafil、Tadalafil先后被FDA批准，Udenafil、Mirodenafil在韩国获得批准，Lodenafil在巴西批准用于ED治疗。但这些药物对PDEs家族其他酶选择性不够高，容易造成视觉异常、听觉障碍等副作用。因此，发现具有新颖化学结构、良好特异性和高活性的PDE5抑制剂具有重要的意义，本发明希望能设计开发新的PDE5抑制剂为后续药物研发提供相应帮助。

发明内容

为了治疗PDE5障碍疾病的技术问题，而提供嘧啶并吲哚二酮类化合物在制备治疗PDE5障碍疾病药物中的应用。本发明的嘧啶并吲哚二酮类化合物作为PDE5活性抑制剂能够在体外有效抑制磷酸二酯酶的活性，具有潜在的治疗PDE5障碍疾病的作用。

为了达到以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

嘧啶并吲哚二酮类化合物在制备治疗PDE5障碍疾病药物中的应用，所述嘧啶并吲哚二酮类化合物通过抑制PDE5活性来治疗PDE5障碍疾病，所述嘧啶并吲哚二酮类化合物为如下结构的式I化合物或者其药学上可接受的盐，

进一步地，所述PDE5障碍包括男性性功能障碍，前列腺增生，膀胱过度活动症，肺动脉高压，肺纤维化，肿瘤耐药疾病。