[发明专利]一种尼莫地平H型晶型的制备方法

说明书

本发明公开了一种尼莫地平H型晶型的制备方法，包括以下步骤：1）使用良溶剂溶解尼莫地平，升温至30~100℃，将其配置成尼莫地平溶液；2）向尼莫地平溶液中滴加不良溶剂，滴加过程中保持尼莫地平溶液在30~100℃；3）滴加不良溶剂结束后，缓慢降温至40~60℃，搅拌析晶；4）待温度降至40~55℃后，离心过滤，并收集滤饼；5）将收集的滤饼进行干燥，即得尼莫地平H晶型成品。本发明能够制备出高纯度，高产率的单一晶型的尼莫地平H型，整个结晶制备方法所使用的溶剂沸点低，易于去除，不会造成溶剂残留，合格率高其使用的溶剂价格便宜，操作简单，原料易得、反应条件温和、反应步骤短、产品质量可控、纯度高、工艺安全，适宜大规模产业化生产。

技术领域

本发明涉及药物晶型制备技术领域，具体是指一种尼莫地平H型晶型的制备方法。

背景技术

尼莫地平的英文通用名：Nimodipine，化学名：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙基-(1-甲乙基)酯，分子式：C21H26N2O7 分子量：418.44，结构如下：

尼莫地平由全球最大的制药公司德国拜耳研发的一种钙拮抗剂，用于缺血性脑血管病、偏头痛、轻度蛛网膜下脑出血所致脑血管痉挛、突发性耳聋、轻中度高血压病，属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是目前预防与治疗蛛网膜下腔出血的首选药，并在治疗老年痴呆症方面也有较好疗效。该药于1985年在德国上市，1987年在美国上市，现已在全球多个国家和地区销售。

根据文献《药学学报》(1995，30(6)443-448)报道，尼莫地平已发现两种晶型，其中一种熔点在123～125℃较高，称作H型，其中一种熔点在 112～114℃较低，称作L型。

制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收和生物利用度。一般而言，同一药物不同晶型中，亚稳定型的生物利用度较高，而稳定型的生物利用度低，甚至无效。最典型的例子莫过于氯霉素，我国1975年以前生产的氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型，后来经过进一步研究，才改进生产工艺，生产出有生物活性的B型，从而提高了药品质量，确保了临床疗效。因此，获得尼莫地平单一晶型的结晶工艺显得尤为重要。

现有合成尼莫地平方法很多，比如：专利CN1199953C，专利 CN106632062A，专利CN1053896C，专利US3376311等，但这些专利都只是对合成尼莫地平方法进行了报道，得到的是尼莫地平何种晶型没有提及。因此，寻找一种能够实现尼莫地平工业化生产单一晶型的结晶工艺仍然是值得探索的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够实现尼莫地平工业化生产单一晶型的尼莫地平H型晶型的制备方法。

本发明通过下述技术方案实现：一种尼莫地平H型晶型的制备方法，包括以下步骤：

(1)使用良溶剂溶解尼莫地平，升温至30～100℃，将其配置成尼莫地平溶液；

(2)向尼莫地平溶液中滴加不良溶剂，滴加过程中保持尼莫地平溶液在 30～100℃；

(3)滴加不良溶剂结束后，缓慢降温至40～60℃，搅拌析晶；

(4)待温度降至40～55℃后，离心过滤，并收集滤饼；

(5)将收集的滤饼进行干燥，即得尼莫地平H晶型成品。

为了更好地实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(1)中的溶解尼莫地平的良溶剂为甲醇、乙醇、95％乙醇溶液、异丙醇、丙酮中的至少一种。

为了更好地实现本发明的方法，进一步地，所述步骤(1)中，尼莫地平与良溶剂的重量比为1：2～3。