[发明专利]一种流化床制粒过程水分动态控制方法和应用

说明书

本发明提供一种流化床制粒过程水分动态控制方法和应用，属于质量控制技术领域。本发明基于利用近红外光谱技术在线预测水分精确值，结合PID控制算法，同时计算出水分变化与时间的函数，通过负反馈调节蠕动泵转速动态的控制流化床制粒过程水分的变化，更好的保证制粒终产品的批间一致性。本发明技术方案的建立有助于流化床制粒终点颗粒的质量，为后续混合‑制粒‑压片连续化生产提供了技术支持，从而提高药品的安全性与有效性，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于质量控制技术领域，具体涉及一种流化床制粒过程水分动态控制方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

制粒在固体制剂生产中，位于混合单元之后，制得的颗粒流动性好，粒度均匀、压缩成型性好，易于后续的压片，几乎是固体制剂生产不可或缺的关键工艺环节。制粒中的关键质量属性(Critical quality attributes，CQAs)包括水分、密度、粒径等，其是影响颗粒后续加工和药物稳定性的重要质量指标。最佳颗粒含水率对生产性能良好的片剂至关重要，高的水分含量可能导致片剂在压缩过程中粘连和聚集，低水分含量可能导致片剂分层或易碎等问题。此外颗粒水分可能对药物活性成分(Active pharmaceutical ingredient，API)的稳定性产生负面影响，水通过在药物晶体和颗粒周围形成水层来催化原药的氧化降解，这可能会增加原药损失。

虽然已经有很多工作研究过流化床制粒工艺，但由于蠕动泵流量、进气温度等可控因素的多样性，以及入口空气湿度等难以控制的工艺参数，使得该工艺较为复杂。这些参数的综合作用结果是颗粒水分，而颗粒水分对颗粒的生长速度和大小均有重要影响，因此控制水分的值也是实现工艺控制的最有效的操作方式。

目前常规的流化床水分控制方法是在不同批次生产过程中，简单的将流化床工艺参数设定相同，并没有考虑外界因素的影响，因此很难保证制粒过程的一致性。除此之外，也有利用过程分析技术，例如近红外光谱技术、微波共振光谱技术等对水分进行在线监测，同时结合PID、模糊PID、先进控制等控制算法对水分进行控制。但是发明人发现，这些方法都是简单的将水分控制在一个定值，并没有考虑到流化床制粒过程水分是动态变化的。

发明内容

基于上述现有技术的不足，本发明提供一种流化床制粒过程水分动态控制方法及其应用，本发明的方法能够有效准确的控制流化床制粒过程水分的变化，保证了不同批次之间颗粒的一致性。提升了流化床制粒的质量分析与控制水平，为整个固体制剂药物生产过程质量监控提供借鉴和技术手段，因此具有良好的实际应用之价值。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面，提供一种流化床制粒过程水分动态控制方法，所述方法包括：

(1)采集流化床制粒全过程近红外光谱；

(2)采集流化床制粒过程中不同时间点的样品(与光谱顺序相对应)离线测量水分和粒径；

(3)利用在线近红外光谱和离线测量的水分和粒径各自建立近红外偏最小二乘(Partial least squares，PLS)模型，并用新的批次验证模型的稳健性；

(4)利用建好的水分和粒径模型预测流化床制粒过程中水分和粒径的变化，并确定制粒中心批次；

(5)依照中心批次水分变化趋势，计算目标水分值随时间变化的函数；

(6)利用建好的水分模型实时提供水分数据，结合PID控制算法，负反馈调节蠕动泵转速，控制流化床制粒过程水分含量的变化。

所述方法还包括步骤(7)，即离线取样制粒终点颗粒并与常规制粒方法对比，验证颗粒批间的一致性。