[发明专利]一种萘嵌苯酮类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种萘嵌苯酮类化合物及其应用。该类化合物能够与E3泛素连接酶三基序25(TRIM25)结合，促进TRIM25识别病原体，诱导病原体蛋白发生蛋白酶体依赖的泛素化降解，有望用作TRIM25的配体，实现更广泛的应用，例如用于制备PROTAC分子，因此，该类化合物具有非常好的研发价值和应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种萘嵌苯酮类化合物及其应用，例如在制备预防和/或治疗疾病的药物、作为E3泛素连接酶三基序蛋白25(tripartite motif 25，TRIM25)的配体、在调节靶标泛素化水平、在制备靶向蛋白水解嵌合体(PROTAC)中的应用。

背景技术

近年来，细胞疗法、免疫疗法和基因编辑技术等快速发展。蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras，PROTAC)是药物研发领域的一个新兴方向，其可通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径直接诱导底物蛋白的降解，受到研究人员的广泛关注。

PROTAC的作用机制为将小分子抑制剂与E3泛素连接酶的配体通过linker连接，形成靶向诱导蛋白降解的联合体。在生物体内，这种双功能分子的抑制剂部分可以识别靶蛋白，E3的配体部分可以识别E3泛素连接酶，从而将靶蛋白与E3泛素连接酶在空间上拉近，使E3泛素结合酶上的泛素转移至靶蛋白上，将靶蛋白泛素化，然后通过泛素-蛋白酶体途径使靶蛋白降解。

为了拓展PROTAC在药物研发中的应用范围，寻找E3泛素连接酶的小分子配体是一个重要的突破口。2008年，Craig等报道了E3泛素连接酶(MDM2)的配体nutlin与雄激素受体抑制剂连接的PROTAC(SCHNEEKLOTH A R，PUCHEAULT M，TAE H S，et al.Targetedintracellular protein degradation induced by a small molecule:En route tochemical proteomics.Bioorganicmedicinal chemistry letters，2008，18(22):5904-5908)。Crews等设计并改造了E3泛素连接酶(VHL)的配体，发现了具有高亲和力的VHL配体(BUCKLEY D L，GUSTAFSON J L，VAN MOLLE I，et al.Small-molecule inhibitors of theinteraction between the E3 ligase VHL and HIF1alpha.Angewandte Chemie，2012，51(46):11463-11467)。2015年，Bradner课题组和Crews课题组分别报道了利用E3泛素连接酶(CRBN)的配体(度胺类药物)与BRD4的抑制剂JQ1，设计双功能分子dBET1和ARV-825的方法(WINTER G E，BUCKLEY D L，PAULK J，et al.DRUG DEVELOPMENT.Phthalimideconjugation as a strategy for in vivo target protein degradation.Science，2015，348(6241):1376-1381；LU J，QIAN Y，ALTIERI M，et al.Hijacking the E3ubiquitin ligase cereblon to efficiently target brD4.Chemistrybiology，2015，22(6):755-763)。

尽管PROTAC技术发展迅速，但是在应用过程中仍面临在诸多挑战，例如，E3泛素连接酶的配体较少。

E3泛素连接酶三基序25(tripartite motif 25，TRIM25)是E3泛素连接酶中三基序蛋白家族的成员之一，目前鲜少发现关于TRIM25的配体的报道，尚无利用TRIM25配体的PROTAC的报道。

发明内容