[发明专利]阿托伐他汀在制备治疗新生儿缺氧缺血性脑病的药物中的应用

说明书

本发明公开了阿托伐他汀在制备治疗新生儿缺氧缺血性脑病的药物中的应用。实验表明，HI+阿托伐他汀组在HI模型建立后，灌胃给予10mg/kg/天的阿托伐他汀，经苏木素‑伊红染色显示，阿托伐他汀可减轻HI后大脑皮层的组织溶解、细胞坏死和核固缩；TTC染色显示，HI+阿托伐他汀组较HI组脑梗死体积明显减小；Morris水迷宫实验显示，HI+阿托伐他汀组较HI组平均逃逸潜伏期减少，穿越平台次数增加；NeuN和TUNEL共染，HI+阿托伐他汀组较HI组TUNEL阳性的神经元细胞明显减少；cleaved caspase‑3和NeuN共染，HI+阿托伐他汀组较HI组cleaved caspase‑3阳性的神经元明显减少。

技术领域

本发明涉及阿托伐他汀的用途，尤其是在制药中的用途。

背景技术

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)会影响婴儿的神经发育，也被认为是全球新生儿死亡的重要原因。新生儿HIE的发病率高达每千名活产儿26例，但它也影响到每千名活产儿中1到8例新生儿。尚存的儿童中约有25％患有永久性神经功能缺损，例如智力低下、发育迟缓、运动或认知障碍、脑瘫和癫痫病。临床上现有的治疗手段非常有限，主要是亚低温和对症支持治疗，缺乏特异的有效治疗手段，因此积极探寻新生儿HIE的干预和治疗手段具有重要和积极意义。

阿托伐他汀，其化学名称为(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，分子式为C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀，分子量为1155.34，化学结构式如下：

阿托伐他汀为他汀类血脂调节药，可减少胆固醇的合成，降低血清胆固醇水平并降低发生心血管疾病的风险。阿托伐他汀现在主要用于治疗高胆固醇血症和冠心病。

发明内容

本发明的目的在于证明阿托伐他汀的新用途，即在制药中的新用途，为治疗新生儿HIE提供新的药品。

本发明通过实验证明：新生7日龄(postnatal day 7,P7)SD大鼠缺氧缺血(hypoxic-ischemic,HI)后灌胃给予阿托伐阿汀治疗3天(10mg/kg/天和20mg/kg/天)，血肝肾功能结果显示，20mg/kg/天阿托伐他汀组的碱性磷酸酶水平增加，可能有肝损伤，而10mg/kg/天阿托伐他汀组的谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和血尿素氮无明显变化，无明显肝肾损伤，故后续选择用10mg/kg/天阿托伐他汀处理大鼠来进行实验。对于10mg/kg/天阿托伐他汀处理的大鼠，苏木素-伊红(hematoxylin and eosin,HE)染色显示，阿托伐他汀可减轻HI后大脑皮层的组织溶解、细胞坏死和和核固缩。TTC(2,3,5—氯化三苯基四氮唑)染色显示，与假手术组(Sham组)相比，缺氧缺血组(HI组)的脑梗体积增加，而经10mg/kg/天阿托伐他汀治疗后可减少HI后的脑梗死体积。Morris水迷宫实验显示，阿托伐他汀治疗降低了HI大鼠平均逃逸潜伏期并增加了平台穿越次数。上述结果差异均具有统计学意义，说明阿托伐他汀可减少HI诱导的脑梗塞和改善学习记忆能力。用NeuN标记神经元，然后NeuN和TUNEL共染，发现经10mg/kg/天阿托伐他汀治疗，可减少HI后神经元TUNEL的阳性细胞数目。进一步将NeuN和cleaved caspase-3共染，结果显示，经10mg/kg/天阿托伐他汀治疗可减少HI后神经元cleaved caspase-3的阳性细胞数目。上述结果差异均具有统计学意义，说明阿托伐他汀可减少HI诱导的神经元凋亡。因此，可将阿托伐他汀作为治疗新生儿HIE的药品。

本发明具有以下有益结果：

1本发明对已知的降胆固醇药物阿托伐他汀发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。

2本发明为新生儿HIE的治疗提供一种有效的新药品，具有明显的社会效益和经济效益。