[发明专利]一种复合声敏剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种复合声敏剂，包括声敏剂纳米粒子以及产氧微生物，在近红外激光照射下，产氧微生物持续的光合作用产生氧气，使得缺氧肿瘤区域发生光合氧合，超声激发声敏剂将氧气转变成大量有细胞毒性的单线态氧，从而有效杀死肿瘤细胞和破坏肿瘤组织。肿瘤乏氧环境的改善和声动力治疗后导致的免疫原性细胞死亡，实现声动力与免疫的协同治疗。与此同时，该复合声敏剂可用于磁共振成像和电子计算机断层扫描造影成像，实现对声动力治疗过程的实时监控。这项工作为使用杂化微生物的良好生物相容性和有效声动力的发展提供了良好的理论和实验支撑，并在微生物纳米医学的声动力中显示重要的临床转化前景。

技术领域

本发明涉及超声抗肿瘤领域，特别涉及一种复合声敏剂及其制备方法。

背景技术

随着发病率和死亡率的不断上升，恶性肿瘤严重威胁着人类健康和生命安全。近年来，通过利用活性氧诱导细胞凋亡已被广泛应用于癌症治疗。其中，声动力疗法已经成为癌症治疗的一种有效策略而备受关注。超声波(Ultrasound，US)介导的声动力治疗是一种非侵入性、高穿透深度的治疗方法，在治疗深部实体肿瘤方面具有较大的潜力。通过利用超声波触发声敏剂，产生过量的活性氧引发氧化应激，杀伤癌细胞，是声动力治疗肿瘤的内在机制。理想的声动力疗法需要三要素：超声激发、氧气和声敏剂。其中，肿瘤乏氧和氧气供应不足已成为限制声动力疗法用于肿瘤疗效的主要因素之一，且在声动力治疗过程中，氧气的进一步消耗会加剧肿瘤的乏氧状态。

研究表明，由于实体瘤的肿瘤细胞快速增殖、血管发育不全、分布不均匀造成其内部氧气供应不足，导致肿瘤内乏氧。因此，乏氧是晚期实体肿瘤的一个主要特征。乏氧进一步加剧肿瘤基因的不稳定性并激活肿瘤生长因子，促进肿瘤的转移，严重限制了治疗效果。其中，乏氧诱导因子－1α(Hypoxia induced factor1α，HIF－1α)相关信号通路的高表达，进一步抑制上皮标志物E－cadherin的表达，促进间质标志物N－cadherin和Vimentin的表达，增加肿瘤细胞的迁移性和侵袭性。所以，乏氧与肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关。针对肿瘤乏氧的高效治疗是实现肿瘤彻底治愈必须攻克的重要难题之一。

随着纳米技术的广泛发展，为缓解或逆转肿瘤缺氧区，研究者开发了基于全氟化碳、血红蛋白和过氧化氢酶等新型产氧纳米材料，提高肿瘤乏氧区域的氧气浓度，从而提高声动力疗法对乏氧肿瘤的疗效。然而，这些方法存在诸多弊端，例如，全氟化碳负载氧气效率低，且它本身具有毒性，高浓度的摄入会对机体造成严重威胁；游离的血红蛋白四聚体分子及其分解产物能渗透血管内皮进入器官及组织间质，会引发副作用；由于肿瘤微环境过氧化氢浓度低，负载过氧化氢酶的纳米粒子缺少反应底物来产生足够的氧气，从而难以达到理想治疗效果。因此，开发新型氧气载体，设计和构建高效且生物安全性高的持续供氧体系缓解肿瘤乏氧微环境是改善声动力治疗效果的最佳手段之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复合声敏剂及其制备方法，所述复合声敏剂高效且生物安全性高，可持续供氧以缓解肿瘤乏氧微环境，改善了声动力治疗的效果。

为实现上述目的，本发明提供了一种复合声敏剂，所述复合声敏剂包括声敏剂纳米粒子以及产氧微生物。

进一步地，所述声敏剂纳米粒子为双金属锰钨氧化物(表示为：Mn_aW_bO_x，或M)纳米粒子。用于多模态成像导航下的肿瘤声动力治疗，由于Mn(II)离子和W元素的存在，Mn_aW_bO_x纳米粒子可用于磁共振造影和计算机断层扫描成像。