[发明专利]一种治疗2型长QT综合征的药物组合物及其应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种治疗2型长QT综合征的药物组合物及其应用。本发明利用免疫印迹检测发现鲁玛卡托和HSF1A二者联合应用对hERG突变蛋白的成熟转运具有明显的促进作用，在转染hERG及其突变质粒的HEK‑293细胞模型中应用鲁玛卡托、HSF1A，利用全细胞膜片钳检测hERG通道产生的I_kr电流，发现二者联合应用电流密度显著增加，且使突变通道的激活门控动力学向野生型转变，可见本发明利用鲁玛卡托和HSF1A二者联合通过上调关键的转运分子伴侣Hsp70和Hsp90来实现hERG突变蛋白的转运，通过促进hERG突变蛋白的成熟转运达到治疗2型长QT综合征的目的。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗2型长QT综合征的药物组合物及其应用。

背景技术

先天性长QT综合征(LQTS)是一种遗传性的心脏离子通道病，是由15个常染色体上显性遗传相关基因突变导致的，临床上主要分为17个亚型，其特征是QT间期延长和与情绪、压力等相关的心律失常。2型长QT综合征(LQT2)是我国最常见的亚型，由KCNH2(也称hERG)突变导致心脏动作电位3相复极化的快速激活延迟整流钾电流I_kr减少所致。

hERG通道蛋白的细胞内成熟需要众多分子伴侣的辅助，尤其是胞质中的热休克蛋白Hsp70和Hsp90，以及内质网中的相关应激蛋白。功能研究也表明，hERG突变导致细胞内蛋白的成熟转运障碍引起膜通道减少是LQT2发病的主要机制。由于发病机制复杂，LQT2的治疗仍面临着严峻挑战。虽然应用β受体拮抗剂及植入心律转复除颤器(ICD)等治疗对预防高风险患者发生致命性心律失常有一定作用，但这些治疗都无法从根本上纠正hERG的转运产生根治效果。

鲁玛卡托在临床上作为一种治疗囊性纤维化的药物被证实对hERG突变蛋白的转运具有促进作用，纠正LQT2的表型。而这种药物在促进hERG突变蛋白转运的细胞内作用过程和作用靶点并未表征，因此针对hERG的成熟转运机制，探讨鲁玛卡托在细胞内的作用靶点为高效促进hERG蛋白成熟以及新的治疗策略提供思路具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题，提出了一种促进hERG突变蛋白成熟转运增加成熟型hERG的表达水平以及纠正其电生理特性的治疗2型长QT综合征的药物组合物。

本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种治疗2型长QT综合征的药物组合物，所述组合物包括鲁玛卡托与HSF1A。

在上述的一种治疗2型长QT综合征的药物组合物中，鲁玛卡托与HSF1A摩尔比为(1.0-2.0):1。

在上述的一种治疗2型长QT综合征的药物组合物中，药物组合物为注射制剂、口服制剂或外用制剂中的一种或多种。

在上述的一种治疗2型长QT综合征的药物组合物中，药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂中的一种或多种。

本发明还提供了一种上述药物组合物在制备治疗2型长QT综合征的药物中的应用。

在上述的一种药物组合物在制备治疗2型长QT综合征的药物中的应用中，2型长QT综合征为hERG基因突变导致hERG转运障碍。

在上述的一种药物组合物在制备治疗2型长QT综合征的药物中的应用中，通过鲁玛卡托和HSF1A上调了热休克因子Hsp70和Hsp90。Hsp70和Hsp90是热休克蛋白，具有分子伴侣的活性，可以促进错误蛋白折叠以及成熟，鲁玛卡托单一用药可以增加hERG蛋白成熟。HSF1A是Hsp70和Hsp90的激活剂，单一用药可以激活Hsp70和Hsp90。相对于单一用药，本发明联合鲁玛卡托和HSF1A上调关键的转运分子伴侣Hsp70和Hsp90实现了hERG突变蛋白的转运，增加成熟型hERG的表达水平以及纠正其电生理特性，通过促进hERG突变蛋白的成熟转运达到治疗2型长QT综合征的目的。