[发明专利]一种平足蛋白拮抗多肽及其衍生物和应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种平足蛋白拮抗多肽及其衍生物和应用。本发明公开了一种平足蛋白拮抗多肽，其氨基酸残基序列如SEQ ID No:1所示。本发明公开的平足蛋白拮抗多肽衍生物为所述平足蛋白拮抗多肽氨基酸的侧链基团、氨基端或羧基端进行常规修饰得到的产物，或为所述的平足蛋白拮抗多肽连接标签得到的产物。本发明公开的平足蛋白拮抗多肽及其衍生物能够特异性结合PDPN，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞发生凋亡，为肿瘤等提供有效的治疗小分子药物，能够在医学与生物学领域得到广泛的应用。

技术领域

本发明涉及生物技术和生物医药领域，具体涉及一种平足蛋白拮抗多肽及其衍生物和应用。

背景技术

恶性肿瘤(tumor)的发病率在全世界疾病发展中处于优先地位，严重威胁人类的健康。黑色素瘤，是一种恶性程度极高的癌型，发病率和死亡率在全球范围内差别很大。2012年黑色素瘤的调查数据显示，黑色素瘤发病率从东南亚的0.2/10万人年到美洲的7.7/10万人年不等。

黑色素瘤是一种源于黑色素细胞的癌症，黑色素细胞是皮肤中正常产生色素的细胞类型，黑色素细胞起源于发育过程中的神经嵴。黑色素细胞从神经嵴前体分化、存活和迁移在很大程度上依赖于经典的Wnt信号通路(通过β-catenin)、c-kit受体酪氨酸激酶和下游转录因子，如MITF。黑色素细胞恶性转化为黑色素瘤是一个需要外源性和内源性触发因素以及肿瘤内在因素和免疫相关因素相互作用的结果。黑色素瘤发生的先决条件是在内外因素(种族与遗传、基因突变、外在创伤刺激、紫外线等)的影响下，黑色素细胞出现过度增殖和异常分化后，发展成为恶性黑色素瘤。大多数癌症通过调节这一过程的信号通路并持续激活来获得这种恶性增殖的能力。

对于黑色素瘤的患者，其黑色素细胞中BRAF基因的突变频率比正常人高出700倍。在大约50％的黑色素瘤病例中检测到BRAF突变，这是黑色素瘤中最常见的遗传变化。这种突变的高频率和黑素瘤细胞对BRAF“成瘾”使其成为极好的治疗靶标。到目前为止，两种针对BRAF的药物维莫非尼(vemurafenib)和达帕菲尼(dabrafenib)已被美国食品药品管理局(FDA)接受，并且是患有BRAF突变的晚期黑色素瘤患者的标准治疗方案。但接受靶向治疗的患者的平均总生存期(OS)为14个月，而黑色素瘤的一线化疗药物达卡巴嗪则为9个月。治疗结束后肿瘤的快速复发归因于黑色素瘤对BRAF抑制剂的内在或获得性耐药。为了克服靶向药物的耐药性，2013年批准了另一种MAPK途径抑制剂曲美替尼(MEK抑制剂)。与BRAF抑制剂单药治疗相比，BRAF和MEK抑制剂(达布拉非尼和曲美替尼或维拉非尼和考比替尼)的联合用药显示出更久的存活周期。

除了基因突变，免疫逃逸也是恶性细胞不断发展的另一种标志，是癌细胞逃避宿主免疫反应的一种策略。由于特异性趋化因子产生失败而导致淋巴细胞T募集受损，以及由于T细胞无反应性导致的这些细胞活化受到抑制，被调节性T细胞抑制或负调节受体的连接。后一种机制涉及在T细胞上表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡1(PD-1)蛋白，和程序性死亡配体-1，-2(PD-L1，-2)在黑色素瘤细胞上。FDA已经批准了两种针对T细胞上PD-1分子的药物用于晚期黑素瘤治疗：尼古鲁单抗和派姆单抗。由于它们在临床试验中的表现优于伊匹木单抗，因此它们已成为黑色素瘤免疫治疗的首选药物。两者的总反应率(ORR)和功效均相似。接受尼古鲁单抗治疗的患者中几乎有60％可以存活2年。FDA批准用于黑色素瘤治疗的另一种免疫疗法是talimogene laherparepvec(T-VEC)。它是一种工程改造的溶瘤性单纯疱疹1型病毒，其中的神经毒性因子被粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。T-VEC直接注射到黑色素瘤肿瘤(区域或皮肤转移)中，从而诱导黑色素瘤细胞死亡，并通过局部产生GM-CSF产生，GM-CSF将抗原呈递细胞募集到肿瘤微环境中，增强树突状细胞功能，并促进细胞毒性T细胞应答肿瘤相关抗原。在临床试验中，T-VEC的客观反应率为25％，16％的患者反应持久。