[发明专利]一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌用途

说明书

本发明涉及一系列新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其抗癌应用，属于药物化学领域，本发明共合成制备了43种硒醚酰胺类有机硒化合物，合成步骤简单，适合大批量生产，合成的化合物显示出显著的抗肿瘤活性，体外抗肿瘤效果好，并且可抑制人硫氧还蛋白还原酶（TrxR 1）作用，是一种具有高效的抗肿瘤药物，具有极大的药物价值，在制备抗肿瘤药物方面具有巨大的市场前景，尤其是在治疗人胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌、食道癌、白血病、胃癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、口腔癌、舌癌的药物中的应用，以及在制备治疗癌症患者辅助降低毒副作用、提高化疗药物敏感性、降低耐药性中的应用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，主要涉及具有硫氧还蛋白还原酶抑制作用和抑癌活性的新型硒醚酰胺类有机硒化合物及其潜在用途。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康和生命的重要疾病之一。《世界癌症统计报告2018》指出，2018年全球癌症将有1810万例新增病例和960万例死亡病例。中国国家癌症中心(NCC)2018年发布的数据显示，2014年全国新发恶性肿瘤病例约380.4万例，死亡病例为229.6万例；其中肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、脑瘤、白血病、淋巴癌是最主要的死因，约占全部肿瘤死亡病例的83％。全球癌症发病率和死亡率仍呈迅速上升趋势。在过去的二十年里，癌症治疗取得了很大的进展。然而，目前的化疗药物存在严重的副作用和较差的生活质量。因此，迫切需要开发新型的肿瘤治疗药物，既能有效地对抗疾病，又能提高生活质量。

硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是一种在多种癌细胞中过量表达的二聚体硒酶，与肿瘤的恶性程度、生长、侵袭及耐药性等密切相关。研究表明，通过降低肿瘤细胞内硫氧还蛋白还原酶的活性，可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，并抑制肿瘤细胞的迁移/侵袭能力，大大降低患者治疗后残余癌细胞转移与复发的风险，因此硫氧还蛋白还原酶已经成为新一代肿瘤治疗的“明星”靶点。该还原酶的C-末端的硒代半胱氨酸残基(Sec)具有高度活性，对硫氧还蛋白还原酶的生理活性起到至关重要的作用。Sec暴露于硫氧还蛋白还原酶的外表面，在还原性生理条件下处于SeH/SH状态，容易被电负性化合物修饰，是硫氧还蛋白还原酶抑制剂药物的主要作用靶点。

众多有机硒化合物对硫氧还蛋白还原酶具有亲合活性。这些含硒化合物的代谢会通过硫氧还蛋白还原酶氧化NADPH和还原态的硫氧化还原蛋白(Trx)并产生ROS，进而在体内诱导细胞凋亡。例如硫氧还蛋白还原酶1的底物依布硒啉可以同时作用于硫氧还蛋白还原酶1的Cys497和Sec498残基，高水平的依布硒啉还可能通过与NADPH和Trx竞争电子而抑制硫氧还蛋白还原酶对Trx等蛋白的二硫键还原为巯基，破坏抗氧化系统而杀死癌细胞。硒化胱氨酸是硫氧还蛋白还原酶1的协同抑制剂，通过诱导ROS依赖性凋亡、造成线粒体功能损伤、诱导DNA损伤介导的p53磷酸化以及下调人乳腺癌MCF-7细胞中磷酸化的Akt和ERK，诱导细胞凋亡。Butaselen是另一种硫氧还蛋白还原酶含硒抑制剂，一方面它可以下调PD-L1的表达抑制STAT3信号通路增强免疫应答，从而起到抑制肿瘤发生的作用。另一方面Butaselen也可以通过抑制TrxR/Ref-1和NF-kB途径诱导ROS生成，并造成细胞周期G2/M期阻滞，抑制肿瘤细胞增值。硒二唑衍生物也是一种强效的硫氧还蛋白还原酶抑制剂，通过触发过度的ROS介导的DNA损伤，也包括对Akt和MAPKs的抑制，增强了人类黑色素瘤和宫颈癌细胞的放射敏感性。含硒化合物还可以与其它抗肿瘤药物联用，增强抗肿瘤活性，降低放化疗治疗的毒副作用。以上说明有机硒类化合物具有作为强效硫氧还蛋白还原酶抑制剂的潜力，在癌症治疗领域具有显著的开发前景。而且研究显示硫氧还蛋白还原酶抑制剂除了在癌症治疗方面的用途外，在艾滋病和自身免疫性疾病例如类风湿关节炎等疾病治疗方面也有潜在作用，因此开发新型有机硒硫氧还蛋白还原酶抑制剂具有重大的研究价值。