[发明专利]一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法

说明书

本发明提供了一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法。采用超高液相色谱法对丁苯那嗪供试品溶液中的丁苯那嗪对映异构体进行分离，固定相为多糖衍生物类手性色谱柱，流动相A为有机溶剂，流动相B为浓度为5mmol/L‑20mmol/L的醋酸铵水溶液，按体积百分比流动相B占30‑40％，柱温为20‑35℃、柱压为12‑15MPa恒定压力，流速为0.3‑0.6ml/min；采用检测器测定，同时在馏分收集器中收集丁苯那嗪手性单体馏分。本发明提供了一种能有效分离，且具备制备一定规模的丁苯那嗪手性对映单体，该方法克服了现有技术的不足，具有操作条件温和简便、灵敏度高、分离速度快、分离单体纯度高等特点。

技术领域

本发明属于化学合成领域，特别涉及一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法。

背景技术

对映异构体是指其原子结构互为镜像但不可重叠的异构体。药物分子的对映异构体之间可能具有不同的药理活性，在医疗医药的使用中，需要把握对映体对人体生理的影响，特别当有些工业合成的对映体混合物作为食品添加剂时，更加要关注手性物质对人体生理的影响，不能有害，特别不能造成对人体的永久性致残损伤。目前世界上使用的药物总数约为1900种，手性药物占50％以上，因此，对映体的分析是阐明药物立体选择性意义、治疗应用和毒理学的关键步骤。

丁苯那嗪最早在瑞士上市，最初用于精神分裂症的治疗。在2008年8月经美国食品和药品管理局(FDA)以快速审批资格批准上市，成为首个且唯一的在美国治疗亨廷顿舞蹈症(HD)的药物。丁苯那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2(VMAT2)来降低单胺类化合物，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等的供应，从而产生药理活性。丁苯那嗪是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，目前关于丁苯那嗪R、S构型对映体不同的药效、毒理研究尚未见文献报道，因此建立丁苯那嗪对映异构体的手性拆分方法以便进一步研究尤为重要。

目前为止丁苯那嗪的拆分方法为毛细管电泳法。毛细管电泳主要采用环糊精类物质为电泳介质，实现丁苯那嗪嗪对映体的分离检测，其实验成本较低、适用范围广，但分离度较低，且无放大到制备规模前景。现有技术中的手性分离丁苯那嗪的方法存在以下缺陷：对流动相的要求较高、分离度较低且无放大到制备规模前景。

发明内容

为了克服现有技术中手性分离丁苯那嗪的方法存在的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种手性拆分制备丁苯那嗪的方法。

本发明采用的技术方案是：一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法，包括以下步骤：

1)制备供试品溶液：称取一定量的丁苯那嗪，采用有机溶剂溶解，制备丁苯那嗪供试品溶液，浓度为50μg/ml-200μg/ml；

2)使用超高液相色谱法进行手性拆分：采用超高液相色谱法对所述丁苯那嗪供试品溶液中的丁苯那嗪对映异构体进行分离，固定相为多糖衍生物类手性色谱柱，流动相A为有机溶剂，流动相B为浓度为5mmol/L-20mmol/L的醋酸铵水溶液，在流动相中，按体积百分比流动相B占30-40％，柱温为20-35℃、柱压为12-15MPa恒定压力，流速为0.3-0.6ml/min；

3)采用检测器测定，同时在馏分收集器中收集丁苯那嗪手性单体馏分。

进一步的，上述的一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法，在步骤1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈和异丙醇中的一种。

进一步的，上述的一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法，在步骤1)中，丁苯那嗪供试品溶液的浓度为100μg/ml。

进一步的，上述的一种手性拆分丁苯那嗪对映异构体的方法，在步骤2)中，所述多糖衍生物类手性色谱柱是，硅胶表面共价键合有纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的多糖衍生物类手性色谱柱。