[发明专利]异维甲酸制剂及其用途和方法

说明书

本发明提供一种新的异维甲酸制剂，其提供药物异维甲酸的增强的靶向经皮递送系统，具有改善的热力学活性，相对于现有的异维甲酸凝胶产品，不使用或使用低乙醇量，本发明还提供使用该异维甲酸新制剂来治疗鱼鳞病和其他皮肤病症的方法。

本申请是PCT申请号为PCT/US2016/058746的PCT国际申请进入中国国家阶段后申请号为201680063866.4、申请日为2016年10月26日、发明名称为“异维甲酸制剂及其用途和方法”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本PCT国际申请要求2015年10月30日递交的美国临时申请62/248,760以及2016年3月1日递交的美国临时申请62/301,759优先权及其权益，两者均通过引用的方式全部并入本文。

技术领域

本发明涉及新的异维甲酸制剂。更加具体地，本发明提供一种用于药物异维甲酸的增强靶向经皮递送系统，该系统存在极少的全身性渗透，或不存在全身性渗透，以及改善的热动力学活性，不使用乙醇或使用相对于现有异维甲酸凝胶产品而言少量的乙醇。本发明还提供使用该增强靶向经皮递送系统治疗鱼鳞病和其他皮肤疾病的方法。

背景技术

本发明背景的以下讨论仅仅提供用来帮助读者理解本发明而不是将现有技术描述为或构成为本发明。本PCT国际申请提及很多公开物和公众可得的产品，这些公开物和产品的公开内容通过引用的方式全部并入本文。

鱼鳞病是一组混杂有至少28种基本为遗传皮肤病的统称，其特征为干燥、增厚的鳞片状或薄片状皮肤，由角质细胞的过度聚集(不正常角质化)而来。鱼鳞病和相关皮肤类疾病包括发病(先天性或成人发病)、病因(遗传性或获得性)、强度程度(中等到严重)、以及牵涉度(仅限皮肤还是多器官)不同的广谱性疾病。在大部分情况下，皮肤的屏障功能由于异常的表皮成熟/分化过程、角质层的数量和质量、以及角化细胞增殖动力学而变得异常。据美国骨疗皮肤病学会预计，250人中有1个受到寻常型鱼鳞病，较为常见的鱼鳞病类型之一，的困扰。尽管已经知道了多种类型，大多数鱼鳞病的形式被认为是先天性的。这些类型包括，但不限于，寻常型鱼鳞病、X-连锁鱼鳞病、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞癣样红皮病、表皮松解性鱼鳞病、可变性红斑角化症、先天性厚甲症、掌跖角皮病、斑色鱼鳞癣、雷弗素姆氏病、Conradi-Hunermann-Happle综合症、CHILD综合症、纸屑鱼鳞病(ichthyosis enconfettis)、表皮松懈痣(Epidermolytic nevus)、兜甲蛋白角皮病、Voihwinkel病和综合症。当前的终身治疗由润肤剂和角质溶解剂组成，润肤剂包括大多数对于严重鱼鳞病疗效很差的标准润肤剂，角质溶解剂为例如α羟酸，造成灼烧感，尤其是在孩子身上。然而，对于先天性鱼鳞病，目前没有FDA批准的疗法。

异维甲酸是FDA批准用于严重顽固性结节性痤疮的类维生素A。从化学上讲，异维甲酸是13-顺视黄酸，是维生素A的衍生物。异维甲酸最初在1982年研制出来并批准用于痤疮的治疗。目前仍有大量进行之中的研究是关于异维甲酸在治疗骨骼肌和结缔组织炎症、肺气肿、溃疡性疾病、和多种癌症(即，治疗HIV阳性女性的宫颈肿瘤)，以及在吸烟者中预防肺癌、和预防皮肤癌的用途。近来已经完成或正在进行中的研究也有关于异维甲酸(通常联合其他药物)在治疗成神经细胞瘤、复发的前列腺癌、白血病、恶性胶质瘤、头颈癌以及多发性骨髓瘤中的作用。异维甲酸也已证实可用于治疗某些皮肤病证，例如革兰氏阴性毛囊炎、顽固性酒糟鼻、面部脓皮病、泛发性扁平苔藓、牛皮藓、皮肤型红斑狼疮、爆发性痤疮、和鳞状细胞癌。其也可以用于治疗皮肤光老化。此外，异维甲酸已经用于治疗鱼鳞病患者；然而，该用途限制于经由口服给药的全身性递送，对患者存在急性和慢性副作用，包括出生缺陷、早产、升高的胆固醇和甘油三酯量、皮肤干燥或粘性、以及假性脑瘤。参见，例如，ohnJ.DiGiovanna et al.,“Systemic Retinoids in the Management of Ichthyoses andRelated Skin Types,”Dermatol.Ther.,Vol.26(1):26-38(Jan-Feb.2013)。