[发明专利]EZH2抑制剂在制备抵抗替莫唑胺耐药性药物中的应用

说明书

本发明涉及EZH2抑制剂新的药物用途，涉及EZH2抑制剂在制备抵抗替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)耐药性药物中的应用。以及EZH2抑制剂在制备提高胶质瘤细胞对TMZ敏感性药物中的应用。本发明通过大量一系列的体内外功能实验发现HOXA5表达与TMZ的IC50值呈显著正相关，研发了HOXA5在胶质瘤干细胞调控及TMZ耐药性产生过程中的作用。证明使用EZH2抑制剂GSK343可以部分回复由HOXA5过表达所引起的肿瘤细胞抵抗TMZ的杀伤作用，也可以使用EZH2抑制剂提高胶质瘤细胞对TMZ的敏感性，EZH2抑制剂可以作为TMZ耐药患者的联合用药选择。

技术领域

本发明属于生物分子医药技术领域，涉及EZH2抑制剂在制备抵抗替莫唑胺耐药性药物中的应用。

背景技术

脑胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的颅内原发恶性肿瘤，包括星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤4种类型，而在星形胶质细胞瘤中级别最高的胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见的成人颅内恶性肿瘤，世界卫生组织分级达到Ⅳ级。

GBM呈浸润性生长，常侵犯周围正常组织，手术完全切除非常困难，复发率高。目前，临床对于GBM的治疗普遍采用最大安全范围手术切除、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化疗及辅助性放疗相结合的方案。目前对于GBM的治疗最好的方式都一致认为在一定安全范围内尽可能多的切除肿瘤并采取STUPP方案放化疗，即在放疗的整个疗程应同步化疗。但是令人遗憾的是，GBM被发现并积极治疗后中位生存期只有14.6月，两年后仍然存活的病人大约只有30％了，5年后仍然存活的病人不足10％，生存期短的令人绝望，其中最主要原因之一就是患者对化疗药物TMZ产生耐药。

TMZ是治疗胶质母细胞瘤的标准化疗药物,TMZ通过使鸟嘌呤残基上的N-7或O-6烷基化来抑制GBM的生长，从而改善GBM患者的整体生存。但是它对部分患者无效，即产生TMZ耐药。也有一些原本敏感的肿瘤细胞也会在化疗过程中逐渐发生获得性耐药导致肿瘤进展和复发，极大地影响术后化疗的效果。因此在很大程度上限制了TMZ在GBM患者治疗中的应用。

学界普遍认为，胶质瘤干细胞的存在使GBM细胞对TMZ等药物治疗产生了耐药性，从而导致治疗效果不佳，但其中的机制还有待进一步阐明。Auffinger等认为，在经过TMZ等化疗药物的治疗后，胶质瘤内部分肿瘤细胞会转化为胶质瘤干细胞，而这一类细胞会体现出对化疗药物更强的耐药性，影响治疗效果。而Gong等的研究发现，TMZ虽然可以导致普通胶质瘤细胞的死亡，但是对胶质瘤干细胞的作用较小，而这种作用与多重耐药的ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)转运蛋白G2基因的表达相关。

因此，如何减少GBM患者的TMZ耐药作用，提高GBM患者的化疗敏感性，降低患者肿瘤的复发率，是GBM临床治疗急待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种EZH2抑制剂新的医药用途，减少GBM患者的TMZ耐药作用，提高GBM患者的化疗敏感性，降低患者肿瘤的复发率。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.EZH2抑制剂在制备抵抗替莫唑胺耐药性药物中的应用。

进一步，EZH2抑制剂和替莫唑胺联合使用。

进一步，所述的EZH2抑制剂为GSK343。

2.EZH2抑制剂在制备提高胶质瘤细胞对替莫唑胺敏感性药物中的应用。

进一步，EZH2抑制剂和替莫唑胺联合使用。

进一步，所述的EZH2抑制剂为GSK343。