[发明专利]一种BRCA1/2基因变异的分类评价方法

权利要求书

1.一种BRCA1/2基因变异的分类评价方法，其特征在于：包括如下步骤：

(1)按HGVS的规则对BRCA1/2基因变异按固定的转录本进行编码区及氨基酸变化的注释，以获得证据，BRCA1的转录本为NM_007294，BRCA2的转录本为NM_000059；

(2)将步骤(1)所得的证据进行根据改进的ACMG指南，分类为人群数据、计算机预测数据、功能研究数据、共分离数据、等位基因数据、数据库数据和表型数据，再根据致病性分级为PVS、PS、PM和PP，并根据良性情况分级为BA、BS和BP；上述改进包括对PVS模块中的PVS1项的优化、对PM模块的优化、对PP模块中的PP1项及PP3项至PP5项的优化、对BA模块中的BA1项的优化、对BS模块中的BS1项的优化、对BP模块中的BP4项及BP6项至BP7项的优化和对证据模块的联合用法的优化中的至少一种；

(3)综合各证据的分类与分级的分值将所获得的基因变异分类评价为致病、疑似致病、意义未明、疑似良性和良性。

2.如权利要求1所述的分类评价方法，其特征在于：所述对PVS模块中的PVS1项的优化包括以下至少之一：

将BRCA1/2基因外显子3’末端碱基的变异G＞non-G列入PVS1证据项；

针对经典剪接区及外显子3’端最后一个碱基的变异，排除已知或预测会导致框内RNA异构体的变异。

3.如权利要求2所述的分类评价方法，其特征在于：所述对PVS模块中的PVS1项的优化还包括：限定发生在BRCA1基因1855位或BRCA2基因3309位氨基酸之前的功能缺失变异列入PVS1项。

4.如权利要求1所述的分类评价方法，其特征在于：所述对PM模块的优化包括：删除了原ACMG指南中的PM1/PM3/PM6三项证据分类。

5.如权利要求4所述的分类评价方法，其特征在于：所述对PM模块的优化还包括：在PM2项中增加包括exome和genome的gnomAD数据库作为人群频率参考数据库。

6.如权利要求1所述的分类评价方法，其特征在于：对PP模块中的PP1项及PP3项至PP5项的优化包括以下至少之一：

在PP1项中确定不同等级证据的需要的配子数：在1个以上家族观察到3-4个配子，此时适用PP1证据；在1个以上家族观察到5-6个配子，此时适用PP1_Moderate证据；在2个以上家族观察到7个配子，此时适用PP1_Strong证据；

在PP3项中确定功能预测使用SIFT、Po1yphen-2、PROVEAN、MutationTaster四种算法，剪接预测使用NNSplice、NetGene2、FSPLICE、MaxEntScan、Human Splicing Finder五种算法，并均要求至少三种算法结论一致方可使用；

在PP4项中对携带者的表型进行了确定，要求符合NCCN指南所描述的遗传性乳腺癌/卵巢癌中的5条特征中的至少1个，且要求至少收集两名携带者；

在PP5项中确定可靠信誉来源的支持数据库包括ClinVar、BRCA Exchange、LOVD，并要求数据库间记录不冲突，且ClinVar中判定的可靠度为两星或以上方可采纳。

7.如权利要求6所述的分类评价方法，其特征在于：删除了原ACMG指南中的PP2项证据分类。

8.如权利要求1所述的分类评价方法，其特征在于：所述对BA模块中的BA1项的优化包括：将总人群频率的阈值降低至1％。

9.如权利要求8所述的分类评价方法，其特征在于：所述对BA模块中的BA1项的优化还包括增加包括exome和genome的gnomAD数据库作为人群频率参考数据库。