[发明专利]L-5-甲基四氢叶酸钙的制备工艺

说明书

本发明涉及一种L‑5‑甲基四氢叶酸钙的制备工艺，采用不对称催化加氢将将叶酸还原为(6S)‑四氢叶酸，叶酸的转化率高、(6S)‑四氢叶酸非对映体过量程度高；通过成盐并结晶，可以容易地富集得到具有极高非对映体过量的(6S)‑四氢叶酸中间体，由此最终制得的L‑5‑甲基四氢叶酸钙的收率和纯度高。本发明的催化加氢工艺在工业应用上十分成熟，操作方便；后续的甲基化和成盐步骤易于实施，在提高了产物收率和纯度的情况下，所述制备工艺具有很高的经济价值和实用价值。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体来说，本发明涉及L-5-甲基四氢叶酸钙的制备工艺。

背景技术

L-5-甲基四氢叶酸(N-(5-甲基)-6(S)-5,6,7,8,-四氢蝶酰基-L-谷氨酸，(6S)-5-甲基四氢叶酸，简称L-5-MTHF或(6S)-5-MTHF)，是叶酸最具生物活性和功能的形式，普通叶酸只有转换为L-5-甲基四氢叶酸才能参与甲基化过程以及DNA合成。L-5-甲基四氢叶酸是人体血浆和细胞内的游离叶酸存在的唯一形式；也是唯一可以穿透血脑屏障的叶酸类药物。L-5-甲基四氢叶酸的药理作用不断被发现，人们对它进行了更加深入的研究，发现L-5-甲基四氢叶酸对阿兹海默症有很好的防治作用，此外它与抗癌药物甲酰蝶呤等配伍使用，可以降低抗癌药物的毒副作用。同时，L-5-甲基四氢叶酸也被用于巨幼红细胞性贫血、风湿性关节炎等疾病的治疗。美国、日本和欧洲已经批准将L-5-甲基四氢叶酸作为一种食品添加剂添加到各种食品中，使得L-5-甲基四氢叶酸的市场需求量剧增。

由于L-5-甲基四氢叶酸对空气和水分敏感，容易降解，同时在水中溶解度很小，市面上常以其盐的形式存在，例如碱土金属盐，尤其是钙盐，也就是L-5-甲基四氢叶酸钙盐。

目前，L-5-甲基四氢叶酸钙生产的关键在于L-5-甲基四氢叶酸的制备，其一般是以叶酸为原料，常见的工艺路线包括：1、将叶酸还原、甲基化再手性拆分；2、将叶酸还原、手性拆分，然后甲基化；以及3、将叶酸不对称还原，然后进行甲基化。前两种方法使用常规的还原工艺，例如：催化加氢法，在贵金属催化剂的存在下将叶酸用氢气还原为四氢叶酸；化学还原法，使用硼氢化钠、硼氢化钾、低价硫盐化合物如连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫化钠，其中效果最好的是硼氢化钠。然而，由于四氢叶酸较不稳定，易被氧化并且高温耐受性较差，而早期以金属钯-碳、氧化铂等作为催化剂需要很高的活化能，催化剂用量也较大，利用该方法得到的四氢叶酸纯度和收率较低；而硼氢化钠、硼氢化钾、低价硫盐化合物等还原剂在使用过程中会导致反应液的碱性变强，使得副反应变多，降低了四氢叶酸的产率和纯度；并且即使是其中效果最佳的硼氢化钠，也需要大过量地使用。最为重要的是，常规的还原只能得到几乎等量的(6S)-和(6R)-四氢叶酸非对映异构体混合物，因为远离还原部位的前手性亚胺部分(S)-谷氨酰基不会明显影响加氢反应。而在体内，非天然(6R)-异构体的效果比(6S)-异构体低一百倍。此外，有迹象表明(6R)-异构体在中枢神经系统中积聚，导致长期中毒。而在后续的手性拆分中需要使用较为昂贵的手性拆分剂，并且拆分效果通常不是十分理想。

因此，开发了叶酸的不对称还原方法。CN1264842C公开了在铑金属前体、R-BINAP等配体的存在下，在醇中或者在水中将叶酸二甲酯磺酸盐不对称还原为四氢叶酸二甲酯磺酸盐，然后通过结晶将其中优势的(6S)-异构体富集并分离，从而得到光学纯的左旋异构体。然而，该方法中不对称还原的转化率以及左旋异构体的比例均不理想，结晶后所获得的光学纯左旋异构体产率只有44％。Henri Brunner等人在Z.Anorg.Allg.Chem.2005,631,2555-2562中使用水溶性的含有葡萄糖基的肟类配体，但在叶酸转化率以及左旋异构体的过量程度上没有显著改善。

为此，有必要提供更多能够容易地制备L-5-甲基四氢叶酸钙的工艺。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种制备L-5-甲基四氢叶酸钙的工艺，采用不对称催化加氢将将叶酸还原为(6S)-四氢叶酸，(6S)-四氢叶酸非对映体过量程度高，L-5-甲基四氢叶酸钙的收率和纯度高。