[发明专利]多靶点多奈哌齐-异羟肟酸型化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种多靶点多奈哌齐‑异羟肟酸型衍生物制备方法及应用。为了解决现有技术中存在的单一靶点抗AD化合物效果有限，而AD发病机制十分复杂，多靶点抗AD化合物具有提高药效，避免联合用药中产生的药物‑药物不良相互作用，提升病人服药依存性等优点，本发明提出一种多靶点多奈哌齐‑异羟肟酸型化合物(式I)及其制备方法和应用，本发明的化合物能够有效地抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)和乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，并表现出一定的抑制Aβ蛋白聚积和解聚Aβ蛋白聚积体活性，可用于预防和/或治疗阿尔兹海默病。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别涉及一种多靶点多奈哌齐-异羟肟酸型衍生物制备方法及应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种不可逆的慢性中枢神经系统退行性疾病，是痴呆病中最常见的类型之一。AD最重要的病理学变化包括细胞外Aβ淀粉样蛋白的沉积形成的老年斑(SP)、细胞内高磷酸化Tau蛋白异常缠绕形成的神经纤维缠结(NFTs)和神经元大量丢失。迄今为止，FDA共批准了5个用于改善AD症状的小分子药物和1个单抗药物Aducanumab，Aducanumab是由渤健生物研发的能特异性识别β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集体的人源单克隆抗体。上市的小分子药物中包括4个乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂：他克林(Tacrine，副作用大，已退市)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、卡巴拉汀(Rivastigmine)和1个N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗药：美金刚(Memantine)。另外，由我国自行研制的抗AD天然药物石杉碱甲(Huperzine A，也属于AChE抑制剂)也已上市。这些小分子药物只作用于AD疾病网络中的单一靶点，导致治疗效果不佳，通常只能缓解AD疾病进程而不能逆转病情。

经过近几十年来对AD研究的不断深入，发明人发现AD作为一种复杂性疾病其发生和发展往往是多因素引起的。而已上市的这些药物中全部都是靶向于AD致病网络中的单一靶点。临床表现上，已上市的四种化合物的治疗作用有限，它们仅仅是减轻了某些症状，但不能减慢AD的进展。这种结果也一步说明：AD是因为多种分子在脑内表达异常引起的，而不是由某种单一缺陷造成。在功能上，同时触发与AD发病机制相关的多个途径可能会产生协同作用，提高治疗疗效。想要完成这种构想可以有两种方法：1、联合用药。2、多靶点药物。联合用药采用两种或两种以上药物来达到增效、减毒和克服耐药的目的，但是联合用药却存在药物-药物不良相互作用，配伍禁忌和病人服药依从性差等缺点。多靶点化合物是指将两个或多个针对某一复杂疾病的药效团通过适当的方式连接起来而构成的高效且安全的单一化学实体，可以很好克服联合用药存在的局限性。因此，多靶点药物已经成为治疗复杂疾病如神经退行性疾病、心血管疾病和肿瘤的有效手段。

此外，在人体中共发现18个HDAC家族成员，分为4类：Class I(HDACs 1-3和8)，Class II(HDACs 4-7，9和10)，Class IV(HDAC11)，这三类组蛋白去乙酰化酶为锌离子依赖型的，而Class III HDACs(sirtuins1-7)依赖NAD+发挥活性。

对外，发明人还发现，不同亚型的HDAC在大脑中分布有明显差异，在大鼠脑中，所有I，II和IV类HDAC同工酶均在神经元中表达，在涉及学习和记忆的大脑区域中，例如杏仁核，海马体和皮层区域中I类HDAC的表达高于IIa类HDAC。此外，IIa类HDAC在上述大脑区域中的表达也明显高于IIb类HDAC。HDAC11在这些大脑区域中也大量表达。在I类HDAC中，HDAC2和HDAC3的表达通常比HDAC1和HDAC8更高，不同类酶在认知中发挥不同作用。这意味着，针对特定HDAC研发抗AD药物具有重要的指导意义。

发明内容