[发明专利]一种法匹拉韦盐及其晶型和制备方法

说明书

本发明涉及一种法匹拉韦盐及其晶型和制备方法，属于药物化学领域。所述法匹拉韦的盐包括法匹拉韦L‑赖氨酸盐、法匹拉韦L‑精氨酸盐、法匹拉韦L‑组氨酸盐、法匹拉韦氨丁三醇盐或法匹拉韦哌嗪盐，所述盐型及其晶型具有溶解度高、溶解性好、生物利用度高、稳定性好等优点，所述制备方法具有操作简单，环保，收率和纯度高等优点。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种法匹拉韦盐及其晶型和制备方法。

背景技术

法匹拉韦(T-705，Favipiravir，CAS号259793-96-9)化学名称为6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺，由日本富山化学工业株式会社开发，于2014年3月在日本批准上市，用于治疗新型和复发型流感。

法匹拉韦市售剂型采用法匹拉韦晶型α，该晶型溶解度低，制剂规格大，日用剂量大，第一日需服用两次，每次1600mg(8片)，非常不利于患者的服用，患者顺应性不高。

CN201180055060.8公开了一种法匹拉韦钠盐及其晶型，但该钠盐的晶型溶解度低、熔点低，制剂时不易粉碎，加热容易脱水转晶，且容易出现软化和变质的情况。通常而言，无定形在水中溶解性优于晶体，但用该盐的无定形所制备而成的冻干制剂溶解性差，向该冻干制剂中加入溶解液后，冻干饼变成难溶性的块状物，需要花费长时间才能溶解(参见CN111214446A背景技术的描述)。

CN201180055096.6公开了一种葡甲胺盐及其晶型，但经研究发现其水合物稳定性差，容易转化为无水物的晶体，其无水晶型吸湿性强，稳定性差。

因此，仍然需要研究一种溶解度高、稳定性好的法匹拉韦的药学上可接受的法匹拉韦盐及其晶型，以获得更具有使用便利性的盐及晶型和具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好的方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种法匹拉韦的盐及其晶型、制备方法和用途。

第一方面，本发明提供一种法匹拉韦的盐。

一种法匹拉韦的盐，所述法匹拉韦的盐包括法匹拉韦氨丁三醇盐、法匹拉韦L-赖氨酸盐、法匹拉韦L-精氨酸盐、法匹拉韦L-组氨酸盐或法匹拉韦哌嗪盐。

所述法匹拉韦的盐，可以为晶体形式或非晶体形式。在一些实施方式中，所述法匹拉韦的盐为晶体形式，更有利于制备和应用。在一些实施方式中，所述法匹拉韦的盐包括晶体形式的法匹拉韦氨丁三醇盐、晶体形式的法匹拉韦L-赖氨酸盐、晶体形式的法匹拉韦L-精氨酸盐、晶体形式的法匹拉韦L-组氨酸盐或晶体形式的法匹拉韦哌嗪盐。

根据本发明的实施例，所述法匹拉韦的盐和/或晶体形式的法匹拉韦的盐包括：法匹拉韦氨丁三醇盐晶型I、法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型I、法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型II、法匹拉韦L-精氨酸盐晶型I、法匹拉韦L-组氨酸盐晶型I或法匹拉韦哌嗪盐晶型I。

根据本发明的一些实施例，所述晶体形式的法匹拉韦L-赖氨酸盐包括或为法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型I或法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型II。

所述法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.92°±0.2°、16.63°±0.2°和20.72°±0.2°处具有特征峰。在一些实施例中，所述法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型I的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：7.92°±0.2°、13.36°±0.2°、14.39°±0.2°、16.63°±0.2°、20.72°±0.2°、25.17°±0.2°、26.85°±0.2°、28.52°±0.2°、29.88°±0.2°和33.81°±0.2°处具有特征峰。

所述法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型I具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

所述法匹拉韦L-赖氨酸盐晶型I的差示扫描量热图谱中，在150-250℃具有吸热峰和放热峰，所述吸热峰的峰值在185-195℃，所述放热峰的峰值在210-220℃。