[发明专利]一种阿加曲班21（R）和21（S）非对映异构体的分离方法

说明书

本发明公开了一种阿加曲班21（R）和21（S）非对映异构体的分离方法，该分离方法以21(S)与21(R)的阿加曲班非对映体混合物为原料，初始原料阿加曲班21(R)与21(S)的比例是：21(R)∶21(S)＝52∶48。本发明通过结晶法对阿加曲班两个非对映异构体21(S)和21(R)实行分离，该分离方法显著简化了操作过程，提高了析出固体的结晶度，该方法所获得的阿加曲班两个非对映异构体21(S)和21(R)具有较为理想的收率和纯度，而且通过该方法，首次获得了阿加曲班两个非对映异构体21(S)和21(R)的单晶体，确定了阿加曲班两个非对映异构体21(S)和21(R)的晶胞参数、空间群、分子的三维空间结构以及分子在空间通过氢键相互作用的情况。

技术领域

本发明属于化学分析领域，具体涉及一种阿加曲班21（R）和21（S）非对映异构体的分离方法。

背景技术

阿加曲班（Argatroban）是(2R,4R)-4-甲基-1-[N2-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物的通用名称；相应的英文名为:rgatroban(hydrate);Argatroban(2R,4R)-1-[(2S)-5-[(Aminoiminomethyl)amino]-1-oxo-2-[[(1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-8-quinolinyl)sulfonyl]amino]pentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid，分子式为：C₂₃H₃₆N₆O₅S•H₂O，相对分子量为：526.66，化学文摘号为：74863-84-6；其化学成分是21(R)和21(S)阿加曲班的混合物，通常两者的比例约为64∶36，其结构式为：

阿加曲班是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，于1990年在日本上市，2001年在韩国上市。首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。

2000年，FDA批准了史克必成(SmithKline Beecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班(argatroban，Novastan)，应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病-血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。

阿加曲班晶型研究现状：阿加曲班是L-精氨酸的衍生物，其只与凝血酶活性位点相互作用，是凝血酶的竞争性抑制剂。现报导的Argatroban(阿加曲班)合成路线都是以硝基-L-精氨酸为起始原料、以哌啶羧酸酯或喹啉磺酰氯缩合先后次序不同，构成两条主要路线。当首先与哌啶羧酸酯缩合时，称氨基保护法；硝基-L-精氨酸的氨基用t-Boc保护、再与哌啶羧酸酯缩合、去Boc保护基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班。若首先与喹啉 磺酰氯缩合时称非保护法：硝基精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化去硝基，得目标产物。实验证明不论采取哪条路线，其产物阿加曲班均是21(R) 和21(S)的混合物，比例约为R：S＝64∶36。21(R)和21(S)物化性质极为接近，这两种异构体都具有生物活性，但21(S)阿加曲班的效力是21(R)阿加曲班的两倍，在21(S)阿加曲班在水中的溶解度大约是21(R)阿加曲班的五倍。21(R)和21(S)物化性质极为接近，彻底分离难度很大，现已报导衍生后制备色谱分离，柱层析法和proteina亲和层析法，这些方法分离量小、收率低，尚达不到实用级水平。