[发明专利]一种光敏剂、光敏剂前药及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种光敏剂、光敏剂前药及其制备方法和应用，涉及光动力疗法领域。该化合物能够靶向肿瘤细胞中的多胺转运系统，在pH 7.4的血液循环系统和正常组织细胞中没有暗毒性和光毒性中，而在肿瘤酸性的细胞外液(pH 6.5–6.8)和癌细胞溶酶体(pH 4.5–5.0)中光照下能够产生活性氧，有光毒性。该化合物可以用作光动力治疗中的光敏剂前药，在实验小鼠体内有效抑制肿瘤体积的增长。该光敏剂前药具有如下结构：

技术领域

本发明涉及光动力疗法领域，是一种能够靶向肿瘤组织并且在肿瘤组织的酸性环境和癌细胞的溶酶体中激活的光敏剂前药的材料及其制备方法。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种安全且微创的疗法，目前作为癌症治疗的有效替代方案正逐渐获得认可[参见：M.Triesscheijn,P.Baas,J. H.M.Schellens,F.A.Stewart,Oncologist 2006,11,1034-1044]。光动力疗法主要是使用特定波长的光照射光敏剂以产生活性氧(ROS)，尤其是单线态氧，以此杀死癌细胞。因此，光敏剂是光动力疗法中最关键的组成部分。由于产生的活性氧对所有细胞都具有杀伤力，为避免产生治疗过程中的副作用，光敏剂的肿瘤靶向性就尤为重要。通常，光敏剂通过在肿瘤组织中的适度积累来获得初步的选择性，在肿瘤部位进行选择性的光照提供了进一步的选择性[参见：N.Solban,I.Rizvi,T. Hasan,Laser Surg Med 2006,38,522-531]。提高光敏剂的肿瘤靶向性可以选择性的减少非靶组织中的背景积累，从而抑制包括水肿、荨麻疹等副作用。理想的光敏剂在非肿瘤组织中应该是无活性的，而在肿瘤组织中呈现可以产生活性氧的活性形式。这些可以通过修饰经典的靶向基团和前药策略来实现[参见：F.Borgia,R.Giuffrida,E.Caradonna, M.Vaccaro,F.Guarneri,S.P.Cannavo,Biomedicines 2018,6.]。通常，这些策略都是利用了肿瘤组织和正常组织之间的生理/形态异质性。经典的靶向策略包括主动靶向和被动靶向。被动靶向策略主要是纳米类载体、胶束制剂等常用的高渗透长滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect，EPR)，但其存在局限性(早期肿瘤没有EPR效应)[参见：D.Peer,J.M.Karp,S.Hong,O.C.FaroKHzad,R.Margalit,R. Langer,NatNanotechnol 2007,2,751-760.]。而对于主动靶向，一般是通过将具有靶向性的配体与光敏剂或载体相结合，这些修饰有靶向性配体的光敏剂或载体可以在肿瘤组织中过表达，以达到靶向性[参见： N.Shirasu,S.O.Nam,M.Kuroki,Anticancer Res 2013,33,2823-2831.]。最近，使用可激活的PDT试剂作为光敏剂的前药引起了人们的关注。前药可以利用肿瘤组织和正常组织之间生理/形态特异性而选择性的在肿瘤组织中激活而转变成具有光动力治疗能力的光敏剂。这种策略不仅可以实现对肿瘤组织的靶向性治疗，还可以减少治疗过程中的副作用[参见：C.J.Wang,J.G.Delcros,L.Cannon,F.Konate,H.Carias,J.Biggerstaff,R.A.Gardner,O.Phanstiel,J Med Chem 2003,46, 5129-5138；R.A.Gardner,J.G.Delcros,F.Konate,F.Breitbeil,B.Martin, M.Sigman,M.Huang,O.Phanstiel,J Med Chem 2004,47,6055-6069；Y. G.Wang,K.J.Zhou,G.Huang,C.Hensley,X.N.Huang,X.P.Ma,T. Zhao,B.D.Sumer,R.J.DeBerardinis,J.M.Gao,NatMater 2014,13, 204-212；R.Perera,S.Stoykova,B.N.Nicolay,K.N.Ross,J.Fitamant,M.Boukhali,J.Lengrand,V.Deshpande,M.K.Selig,C.R.Ferrone,J. Settleman,G.Stephanopoulos,N.J.Dyson,R.Zoncu,S.Ramaswamy,W. Haas,N.Bardeesy,Nature2015,524,361-U251.]。然而，目前的大多数策略仍然基于内源性靶向受体或过表达的酶，这些策略可能会受到肿瘤异质性和肿瘤相关刺激物在健康细胞上的不良表达的阻碍，因此，设计一种适合多种肿瘤的通用策略仍然极具挑战性。一种可选的策略是针对肿瘤无处不在的特征——比如酸性细胞外液——而不是内源性的生物标志物。然而设计一种能够在弱碱性(pH 7.4)的血液循环系统中无光动力活性并且能够在肿瘤酸性细胞外液中激活的光敏剂前药极具挑战。