[发明专利]普那布林或其制剂中的杂质及其用途

说明书

本发明涉及一种普那布林或其制剂中的杂质及其用途，所述杂质具有式I所示的结构，其可通过普那布林在中性条件或酸性条件下氧化降解得到，在普那布林或其制剂的质量控制的中具有重要意义。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及普那布林或其制剂中的杂质及其用途。

背景技术

普那布林((3Z,6Z)-3-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-6-(苯亚甲基)-2,5-哌嗪二酮)是从海洋和陆生的曲霉属菌种中发现的二酮哌嗪苯基阿夕斯丁(phenylahistin)(月卞三甲氯铵)的合成类似物，其结构如下所示：

普那布林在结构上不同于秋水仙碱及其康普瑞汀(combretastatin)样类似物(例如，康普瑞汀磷酸盐)并且在微管蛋白单体上的秋水仙碱结合位点处或其附近结合。先前的研究表明与秋水仙碱相比，在低浓度下的普那布林诱导血管内皮细胞微管蛋白解聚和单层透过性，并且表明普那布林诱导Jurkat白血病细胞内的细胞凋亡。普那布林在患有晚期恶性肿瘤(肺癌、前列腺癌和结肠癌)的患者中作为单一试剂的研究表现出良好的药代动力学、药效学和安全特性。

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。药物的质量控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求，其杂质主要来源于合成过程以及药物降解产生。在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质用作对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此，提供一种普那布林杂质标准品对普那布林或其药物组合物的质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明目的是提供一种普那布林杂质及其制备方法，以及在药品质量控制中的用途。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物

本发明第二方面，提供一种组合物，其中，所述组合物包含i)普那布林和ii)第一方面所述的式I化合物。

在另一优选例中，所述组合物包含：(a)安全且治疗有效量的普那布林多晶型物或其药物可接受的盐，以及(b)药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

在另一优选例中，所述的稀释剂包括15-羟基聚乙二醇硬脂酸酯。

在另一优选例中，所述的稀释剂包括丙二醇。

在另一优选例中，所述的稀释剂包括15-羟基聚乙二醇硬脂酸酯和丙二醇。

在另一优选例中，所述的稀释剂为15-羟基聚乙二醇硬脂酸酯和丙二醇，其中，15-羟基聚乙二醇硬脂酸酯为约40重量％并且丙二醇为约60重量％。

在另一优选例中，普那布林与式I化合物的质量比为1-10000：10000-1。

在另一优选例中，普那布林的含量范围为0.01％至99.99％。

本发明第三方面，提供一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含i')如第二方面所述的组合物和ii')药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述药物组合物可以为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。

在另一优选例中，所述组合物的单一剂量为约1mg至约300mg。

本发明第四方面，提供一种制备如第一方面所述的式I化合物的方法，包括步骤：

1)在惰性溶剂中，中性或酸性条件下，普那布林与氧化剂发生反应，得到式I化合物。

在另一优选例中，惰性溶剂选自：乙醇、乙二醇、DMSO、DMF，或其组合。