[发明专利]用于IDO和TDO双重抑制剂的脲类化合物

说明书

如式(I)所示的具有IDO和TDO双重抑制活性的脲类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法、药物组合物以及治疗IDO和TDO介导的免疫抑制疾病中的用途。

本申请是基于申请号为201880015782.2，申请日为2018年3月21日，发明名称为“用于IDO和TDO双重抑制剂的脲类化合物”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的引用

本申请要求于2017年3月21日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710168579.6的中国发明专利申请的权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及IDO和TDO双重抑制剂的脲类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在调控IDO和TDO的活性以及治疗由它们介导的疾病和紊乱的用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-加氧酶(TDO)是分解色氨酸的两种重要酶，其在多种肿瘤细胞及周围微环境细胞中表达，通过降解局部组织中的色氨酸，产生色氨酸耗竭环境及升高局部代谢产物犬尿氨酸浓度而影响T细胞的免疫功能，在诱发宿主免疫防御、抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。

IDO表达或活性的异常增高已被证实与抑郁症、阿尔茨海默病、白内障、癌症等疾病的发病机制密切相关，因此，IDO抑制剂可能成为治疗这些疾病的一种有效方法。尽管国内外有关IDO抑制剂的研究已开展数十年，但目前仍然没有IDO抑制剂作为药物上市。目前已有的IDO抑制剂主要分为以下几个类别：1)竞争性抑制剂，如色氨酸衍生物1-MT；2)非竞争性抑制剂，如苯基咪唑；3)反竞争性抑制剂，如生物碱exiguamine A；4)通过其他作用机制的抑制剂。这几类抑制剂普遍存在抑制效率低下、无法透过细胞膜以及产生吲哚环结构代谢物等问题。20世纪90年代，通过对IDO的底物色氨酸为模板进行结构改造而获得的衍生物1-甲基色氨酸(1-methyl-tryptophan，1-MT)是目前体内外实验中通用的IDO抑制剂，其抑制常数(Ki)为34μM。截至目前，美国New link Genetics公司的NLG919化合物与美国Incyte公司的INCB024360化合物已经进入了临床试验。

最近的研究也发现，TDO在多种肿瘤细胞中表达，导致肿瘤细胞的存活和迁移能力的提高以及免疫系统对肿瘤细胞的应答能力受到抑制。TDO对肿瘤细胞和免疫抑制产生的效应使其成为一个新的抗肿瘤药物靶标。因此，筛选新型IDO/TDO抑制剂，并研究其体内活性、药代动力学、治疗作用和不良反应等仍是一个值得探索的领域。

发明内容

本发明提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

环A不存在或者环A为苯环或含有1、2或3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳环；

环B为五元芳香环，其中，W、V、X、Y和Z中的1个、2个、3个或4个选自N或NH，其它选自C或CH，具体的，

i)Y和V是N，Z和W是CH，X是C；

ii)Y、Z、V和W是N，X是C；

iii)X和V是N，Z和W是CH，Y是C；

iv)Y、Z和V是N，W是CH，X是C；

v)X、Z和V是N，W是CH，Y是C；

vi)X是N，Z、V和W是CH，Y是C；

vii)Y是N，Z、V和W是CH，X是C；

viii)Z是NH，V和W是CH，X和Y是C；