[发明专利]一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及A61L，更具体地，本发明涉及一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用。包括：透明质酸活化；水相制备；微球制备。本发明提供一种透明质酸微球及其制备方法，通过采用天然高分子如壳聚糖作为交联剂，和酸活化后的透明质酸在油水混合体系中进行交联，可得到微球，相比于目前在微球交联过程中需要补加交联剂的方法，本发明可通过一步进行合成，制备方法简单，且生物相容性好。通过本发明提供的方法，可通过一步交联形成透明质酸微球，可用在医用、美容、护肤，如化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。

技术领域

本发明涉及A61L，更具体地，本发明涉及一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用。

背景技术

透明质酸具有特殊保水、调节蛋白质、血管壁通透性、电解质扩散等作用，可用于皮肤保水、透皮吸收，防老等，其中透明质酸凝胶可用于皮下注射，实现快速保湿、提高弹性，调节水油平衡等。但是单纯的透明质酸在人体内会很快降解，影响了在皮肤填充上的作用，故需要对透明质酸进行交联，提高透明质酸应用前景。

目前使用的交联剂一般是小分子，如酰肼、二硫化物、醛、碳化二亚胺等交联剂，用于生物体内容易引起炎症，故需要提供天然高分子提高透明质酸交联微球的安全性，CN109939260A公开一种医用壳聚糖/透明质酸钠偶联水凝胶的制备方法，以透明质酸钠和壳聚糖为原料制备得到，但是并没有制备得到微球。且目前微球在应用中，为了提高粘弹性和柔软性，以及作为组织填充物的填充效果或者药物缓释剂的缓释效果，一般需要较高的交联剂用量。

目前微球的制备过程中，存在制备得到的微球饱满程度和压缩弹性差，粒径不均的问题，且在微球制备过程中，主要通过先在油相加入透明质酸等微球主体成分，后加入交联剂的两步法，且会存在补加交联剂的情况，存在制备复杂、微球均匀性差等问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种可注射透明质酸微球的制备方法，包括：

透明质酸活化：将透明质酸溶液和活化剂混合，活化，得到活化透明质酸溶液；

水相制备：将活化透明质酸溶液和壳聚糖溶液混合，得到水相；

微球制备：将水相和油相混合，在50～75℃反应4～8h、粒径分筛、洗涤、干燥，灭菌得到可注射透明质酸微球。

透明质酸活化

作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸溶液包括透明质酸和氯化钠溶液，所述透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为1～15wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％。

所述氯化钠溶液为氯化钠的水溶液，所述氯化钠溶液中氯化钠的摩尔浓度为1～3mol/L，可列举的有，1mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L、2mol/L、2.2mol/L、2.5mol/L、2.8mol/L、3mol/L。

作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸溶液的pH为3～8，可列举的有，3、4、5、6、7、8，优选为5～8，更优选为5.5～8。

作为本发明一种优选的技术方案，所述活化剂的摩尔量和透明质酸的重量比为(0.001～0.02)：1，可列举的有，0.001：1、0.002：1、0.005：1、0.008：1、0.01：1、0.012：1、0.015：1、0.018：1、0.02：1。

作为本发明一种优选的技术方案，所述活化的温度为2～5℃，活化的时间为10～15h，本发明不对活化的时间做具体限定，一般活化过夜(约10～15h即可)。且本发明透明质酸溶液和活化剂在冰浴环境中混合。