[发明专利]PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制剂对肿瘤细胞具有协同抑制作用

说明书

本发明公开了PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制剂对肿瘤细胞具有协同抑制作用。本申请研究表明PLK1和CSNK1D/E激酶抑制剂组合能显著抑制肝癌细胞系的生长，一种二元复合抑制剂能协同抑制细胞生长。本申请为肝癌治疗提供了潜在的联合药物靶点。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制剂对肿瘤细胞具有协同抑制作用。

背景技术

肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常见的癌症之一，是癌症死亡的第三大原因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝细胞癌发展的一个危险因素，尤其是在东亚。在中国，自1990年以来，肝癌已被列为第二常见的致死性癌症，HBV感染是一个关键因素。目前，手术切除和肝移植被认为是早期HCC的最佳治疗选择，对约30％至40％的早期患者来说是治疗性治疗。大多数HCC患者仍被诊断为处于中晚期疾病阶段，治疗方法往往不可行。对于不适合局部治疗的晚期和中期患者，系统治疗是唯一的治疗选择。索拉非尼自2007年起一直是标准的治疗方案，而伦伐替尼最近才成为肝癌的新的一线治疗方案，因为伦伐替尼与索拉非尼相比无劣性。两者都与严重的副作用有关，影响生活质量。幸运的是，在过去的五年中，有几种新的全身治疗方法被批准用于晚期肝癌的治疗，其中一种与检查点抑制剂的联合治疗优于索拉非尼(阿替唑单抗加贝伐单抗)。为了推动该领域的发展，研究人员需要继续采用新的组合策略，并继续在HCC中寻找新的目标。因此，仍然迫切需要寻找用于肝癌治疗的关键致癌相关分子。

蛋白激酶构成了一个大的酶超家族，在真核细胞几乎所有的信号传递过程中都具有关键的调节功能。异常蛋白激酶表达和/或活性，通常由于基因扩增或突变，参与导致恶性转化和肿瘤发展的病理过程。因此，蛋白激酶已成为治疗干预的主要药物靶点。重要的是，索拉非尼和伦伐替尼是多激酶抑制剂，是唯一两种经批准的治疗不能切除的HCC的一线系统疗法。因此，对HCC进行比较激酶组研究对于提高我们对疾病相关激酶功能的理解并帮助发现新的治疗靶点至关重要。

发明内容

本申请研究表明PLK1和CSNK1D/E激酶抑制剂组合能显著抑制Hep3B和PLC/PRF/5细胞系的生长，一种二元复合抑制剂能协同抑制细胞生长。本申请为肝癌治疗提供了潜在的联合药物靶点。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括PLK1抑制剂和CSNK1D/E抑制剂。

进一步，所述PLK1抑制剂的使用浓度是半致死浓度；CSNK1D/E抑制剂的使用浓度是半致死浓度。

进一步，所述PLK1抑制剂的半致死浓度是4.19nM；CSNK1D/E抑制剂的半致死浓度是22nM。

进一步，所述PLK1抑制剂的半致死浓度是5.27nM；CSNK1D/E抑制剂的半致死浓度是12nM。

本发明可以通过本领域任何已知的方式配制药物组合物来使用。这种组合物包含两种抑制剂作为活性成分，加上一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂，这依赖于给药方式及所设计的剂量形式。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或有机的载体包括(但不限于)乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂、保湿剂、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味，在这种组合物中可以使用的制剂可以是其原始化合物本身的形式，或任意选择使用其药物学可接受的盐的形式。

本发明的药物组合物可以单独给药，或以各种组合给药，以及与其它治疗药剂一起结合的形式给药。如此配制的组合物可根据需要选择本领域技术人员已知的任何适当的方式进行给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的药物组合物施用于人，其中口服安全有效量通常至少约100微克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都在熟练医师技能范围之内。