[发明专利]一种1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的合成方法

说明书

本发明属于医药化合物的合成技术领域，具体公开了一种1‑氯‑3‑甲氧基‑5‑甲基苯的合成方法。本发明提供的合成方法采用1‑氯‑3‑卤代甲苯为原料，通过与甲醇钠加热反应，制备得到产物1‑氯‑3‑甲氧基‑5‑甲基苯。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。

技术领域

本发明涉及医药化合物的合成技术领域，具体涉及一种1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的合成方法。

背景技术

1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯化合物是非常重要的医药中间体，是药物研发中使用频率非常高的关键核心结构。目前其合成方法有以下两种：

(1)以1,3-二氯-5-甲氧基苯为原料，先与金属镁反应形成格式试剂，然后再与硫酸二甲酯反应得到1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯，反应方程式如下所示；此种方法首先与金属镁反应生成格式试剂这一步反应非常危险，不易控制，一旦反应失控，很容易发生燃烧爆炸，并且，还使用剧毒的甲基化试剂硫酸二甲酯，所以此路线危险性太高，尤其不适合工业化大生产使用；

(2)以2,6-二氯-4-甲氧基苯胺为原料，通过重氮化脱氨基的方法得到1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯，反应方程式如下所示；此反应由于需要用到重氮化反应，反应不易控制，生成的重氮盐有潜在的爆炸风险。另外，反应溶剂为盐酸溶液，还需要使用亚硝酸钠，反应产生的大量酸溶液，造成极大的环境污染和处置费用，过量的亚硝酸钠在酸液中生成亚硝酸，继而会产生剧毒的二氧化氮气体；此方法原料昂贵，污染严重，不能用于工业化大生产；

针对现有1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯合成存在的以上问题，因此有必要开发新的合成方法，以替代以上现有的合成工艺，这对实现1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的绿色高效生产具有重要意义。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的合成方法，该方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全的优点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的合成方法，所述合成方法的反应方程式为：

其中，X为F、Cl或Br；

所述合成方法包括步骤：以1-氯-3-卤代甲苯为原料，将所述原料与甲醇钠混合，之后加热反应，制备得到产物1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯。

作为本发明一种优选的实施方案，所述原料与甲醇钠混合时还添加有溶剂，所述溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种的混合。

作为本发明一种优选的实施方案，所述合成方法包括步骤：将所述原料溶解在所述溶剂中，制成原料溶液；之后向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或者甲醇钠溶液，之后加热反应；所述甲醇钠溶液为甲醇钠与所述溶剂混合形成的溶液。

作为本发明一种优选的实施方案，将所述原料溶液加热至40～60℃，之后再向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或甲醇钠溶液，然后加热反应。

作为本发明一种优选的实施方案，所述溶剂为甲醇或二甲基亚砜(DMSO)，优选二甲基亚砜(DMSO)。

作为本发明一种优选的实施方案，所述加热反应的反应温度为70～150℃，进一步优选为90～110℃。

作为本发明一种优选的实施方案，所述以下通式中，X为Cl，

作为本发明一种优选的实施方案，所述原料与所述甲醇钠的反应摩尔当量比为1:(2～10)。