[发明专利]骨源因子RANKL在制备调控中枢神经系统稳态的药物或药物组合物中的应用

说明书

本发明提供了一种骨源因子RANKL在制备调控中枢神经系统稳态的药物或药物组合物中的应用。本发明通过转基因动物、在体光学成像、脑片电生理、光遗传及药物遗传学、神经示踪技术和外周代谢分析等一系列手段，系统性研究骨源因子RANKL对中枢神经系统在中枢神经系统中的靶点和作用机制，深入解析骨源因子RANKL‑RANK相关通路参与调控神经活动的神经分子机制，发现骨源因子RANKL对脑稳态维持和脑高级功能的正常行使具有重要调控作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种调控中枢神经系统稳态的药物或药物组合物，尤其涉及骨源因子RANKL在制备调控中枢神经系统稳态的药物或药物组合物中的应用。

背景技术

骨科学领域中，RANKL-RANK通路在正常的骨重建过程中起到核心调节作用，是极其重要的骨重塑调节因子，RANK(TNFRSF11A)和RANKL(TNFSF11)是TNF受体超家族的受体-配体对，被确定为破骨细胞发育和骨代谢的关键调节因子。

骨源因子RANKL也被称为TNFSF11、TRANCE、OPGL和ODF，主要在骨、淋巴组织、基质细胞和活化的T淋巴细胞中表达。RANKL最初被认为是T细胞产生的一种细胞因子，在调节T细胞依赖性的免疫反应中发挥着重要作用，是T细胞与树突状细胞相互作用的重要调控因子。在骨代谢方面RANKL扮演着相当重要的角色，是破骨细胞的形成、融合、激活和生存过程中必不可少的因子。RANKL主要由成骨细胞产生，通过与破骨细胞膜上的RANK受体结合，促进破骨细胞成熟，加速破骨细胞骨吸收和重塑，RANKL-RANK通路为骨质更新的重要一环。

RANKL-RANK通路在维持骨代谢和免疫调节中发挥重要作用，如果机体产生过多的RANKL，会引发各种骨骼疾病，如类风湿性关节炎、骨质疏松等。类风湿性关节炎是一种自身免疫性、系统性的慢性炎症性多关节炎，其发病机制为免疫细胞攻击关节腔引起关节炎症，其中，滑膜细胞和活化的T细胞表达RANKL导致骨量减少是本病的特点，同时，类风湿性关节炎还伴随各种细胞因子升高，如IL1和IL17等。因此，RANK是目前治疗骨质疏松和类风湿的重要靶点。

目前，类风湿性关节炎药物治疗主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。其中，非甾类抗炎药有抗炎、止痛、解热作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物，包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。抗风湿药(DMARDs)又被称为二线药物或慢作用抗风湿药物，常用的有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、环孢素、金诺芬、白芍总苷等。此外，目前在类风湿关节炎的治疗上已经有几种生物制剂被批准上市，如英利昔单抗、TNF-α嵌合性单克隆抗体、依那西普人重组TNF受体p75和IgGFc段的融合蛋白等，具有一定的疗效，尤其在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用。

化学遗传学(Chemical genetics)调控技术是近几年快速发展的一种新兴技术，其原理是通过将不同的G蛋白偶联受体进行改造成为DREADDS(Designer ReceptorExclusively Activated by Designer Drugs)后，其只接受外源性的配体的信号，并激活相应的GPCR信号通路，从而引发细胞不同的兴奋性变化。只由特定药物激活的受体，例如由叠氮平-N-氧化物(clozapine-N-oxide，CNO)激活的DREADDs，选择性地作用于不同的GPCR级联反应，包括激活Gq、Gi、Gs、Golf和β-arrestin等，其中应用最广泛的是Gq-DREADD和Gi-DREADD。因此，将DREADDS应用于神经细胞内，会进一步引起钠离子通道、钙离子通道的打开或关闭，从而诱发神经细胞膜电位的变化。

RANKL作为与引发骨丢失相关的细胞因子，人们对RANKL在机体稳态维持研究还不够深入，目前尚未有关于RANKL对中枢神经系统调节机制的研究。深入研究RANKL等骨源因子，对基础研究和生物医药研发都具有重大意义。

发明内容