[发明专利]一种1-氨基-4-甲基哌嗪的生产方法

说明书

本发明公开了一种1‑氨基‑4‑甲基哌嗪的生产方法，即以强酸弱碱盐为催化剂，以低级醇为溶剂，1‑甲基‑4‑亚硝基哌嗪在金属还原剂和酸性气体共同作用下通过还原反应生成1‑氨基‑4‑甲基哌嗪。本发明反应温和，放热量小且平稳，安全性高，收率和含量显著提高，工艺简单且容易实现工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1-氨基-4-甲基哌嗪的生产方法。

背景技术

利福平是一种所属利福霉素家族的一种广谱抗生素药物，对结核杆菌有较强抗菌作用，对革兰氏阳性或阴性细菌、病毒等也有疗效。主要用于治疗结核病、脑膜炎和金黄色葡萄球菌感染。外用可治疗沙眼等。

1-氨基-4-甲基哌嗪是一种医药中间体，用于合成抗生素利福平，其以N-甲基哌嗪为原料，经亚硝化，还原等步骤得到，其化学反应方程式如下：

目前1-氨基-4-甲基哌嗪主要生产工艺流程为：(1)将N-甲基哌嗪水溶液在30℃滴加亚硝酸钠溶液，加毕，保温反应30min，得1-甲基-4-亚硝基哌嗪生成液。(2)在亚硝化生成液中加入冰醋酸，冷却，于30-40℃逐步加入锌粉，加毕，于30-40℃保温反应1.5h，冷至15℃左右，放置过夜，甩滤。(3)将此还原滤液加至预先已配置液碱并冷至10℃以下的碱化锅中，充分冷却后送至萃取锅，分3次加入氯仿进行萃取，合并氯仿萃取液，进行常压蒸馏回收氯仿，至液温为85℃时转入精馏锅中，先常压蒸馏至液温为135℃，再进行减压蒸馏，收集120℃(5.33-8.0kPa)馏分即为1-氨基-4-甲基哌嗪。

根据研究团队对此工艺验证发现，存在以下问题，一是1-甲基-4-亚硝基哌嗪在锌粉和醋酸作用下还原过程中放出大量的热，生产过程控制困难，危险系数高；二是生成的盐在水中溶解度相对大，需要将生成的盐从反应体系中分离困难，处理过程中导致大量的1-氨基-4-甲基哌嗪损失，收率降低。

发明内容

针对现在技术存在的上述不足之处，本发明的目的是提供一种安全且生产成本低的1-氨基-4-甲基哌嗪的方法。本发明的工艺简单，容易实现工业化大生产。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明提供了一种1-氨基-4-甲基哌嗪的生产方法，包括以下步骤：以强酸弱碱盐为催化剂，以低级醇为溶剂，1-甲基-4-亚硝基哌嗪在金属还原剂和酸性气体共同作用下通过还原反应生成1-氨基-4-甲基哌嗪。

本发明在一些实施方式中，其中所述低级醇为C1-C4链烷醇。

本发明在一些实施方式中，其中所述低级醇为甲醇、乙醇或丙醇。

本发明在一些实施方式中，其中所述低级醇用量按体积比为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的0.5～4倍。

本发明在一些实施方式中，其中所述强酸弱碱盐选自硫酸铜、硫酸亚铁、硫酸铵、氯化铜、氯化亚铁、氯化铵、硝酸铜、硝酸亚铁和硝酸铵。

本发明在一些实施方式中，其中所述强酸弱碱盐用量为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的1～10％(W/W)；

优选地，所述强酸弱碱盐浓度为10～20％。

本发明在一些实施方式中，其中所述金属还原剂为锌粉或铁粉；

优选地，所述金属还原剂用量为1-甲基-4-亚硝基哌嗪的0.55到2.4倍(W/W)。

本发明在一些实施方式中，其中所述酸性气体为二氧化碳。

本发明在一些实施方式中，其中所述生产方法还包括氯代烷烃萃取和精馏纯化步骤。

本发明在一些实施方式中，其中所述氯代烷烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯甲烷和三氯乙烷。