[发明专利]一种多肽化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种多肽化合物的制备方法，包括以下步骤：将M‑1所示化合物和M‑2所示化合物进行缩合反应，然后脱除保护基得到化合物I‑1。本发明通过引入er值大于97/3的手性化合物M‑2‑2，再结合其他一些关键点的工艺优化，目标化合物I‑1的合成收率大大提高，粗品收率高达80％以上，纯化拆分的难度、周期以及成本都大大降低，成功实现了1.5公斤级原料药粗品的放大纯化。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种多肽化合物的制备方法。

背景技术

阿片样物质受体是一类主要的G蛋白偶联受体，是内源性阿片肽以及阿片类药物结合靶点。阿片受体激活后对神经系统免疫以及内分泌系统具有调节作用，是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ、δ和κ受体。μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显。κ受体(KOR)镇痛活性介于前两者之间。多肽类KOR激动剂能在不进入中枢的情况下在外周发挥镇痛作用，不会导致呼吸抑制和便秘等毒副作用，且成瘾性更低，因此具有药物成瘾治疗的潜力。

专利CN111233974B报道了一系列具有优异激动活性的新型KOR激动剂，包括结构如式I-1所示的化合物。上述专利采用固相液相结合的方式合成该多肽化合物的主链，能大大提高合成效率；然而，该专利采用了消旋的吡咯-3-硼酸频哪醇酯作为液相缩合的关键物料(对映纯的物料无法获得)，使得最终合成得到的目标化合物与其异构体的比例为1：1(二者极性差异特别小)，不仅合成收率大打折扣，而且给克级以上批次的分离纯化带来了极大的挑战，需要多次不断地回收再制备，纯化周期长、溶剂消耗大、废液量极大，不利于大规模生产。

因此，急需开发一种基于手性合成的新方法，以期大大提高目标异构体的比例，降低目标化合物的纯化难度、提高目标产物总收率，从而解决现有技术中纯化周期长、成本高、工艺难以放大的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种多肽化合物的制备方法，能够制备得到高纯度的式Ⅰ-1所示化合物。

为达到上述目的，本发明提供了一种多肽化合物的制备方法，包括以下步骤：

将M-1所示化合物和M-2所示化合物进行缩合反应，然后脱除保护基得到化合物I-1；

本发明优选的，上述制备方法具体包括以下步骤：

1)将M-1与M-2进行液相缩合反应，得到中间体M-3；

2)中间体M-3在酸性条件下脱除全部保护基，粗品经HPLC纯化得到化合物I-1；

本发明优选的，所述液相缩合反应的缩合试剂选自以下组合中的一种或多种：

a)HBTU、HOBt和DIEA；

b)HBTU、Cl-HOBt和DIEA；

c)DIC和HOBt；

d)DIC和Cl-HOBt；

e)PyBOP、HOBt和DIEA；

f)PyBOP、Cl-HOBt和DIEA；

g)DIC、HOSu和DIEA。

更优选为g)DIC、HOSu和DIEA。