[发明专利]膀胱黏膜下注射吉西他滨在治疗膀胱癌中的应用

说明书

本发明公开了一种膀胱黏膜下注射吉西他滨在治疗膀胱癌中的应用，该方法是：建立操作SOP，在注射用尿道膀胱内镜辅助下，采用可控注射针在膀胱肿瘤基底部黏膜下注射吉西他滨；注射后，等候一段时间，再进行膀胱肿瘤电切术；膀胱肿瘤电切术后，正常按计划规律行吉西他滨膀胱内灌注化疗。本发明在膀胱肿瘤电切术前采用膀胱黏膜下注射吉西他滨，使肿瘤呈漂浮状态浸润在高浓度药液中，降低电切术肿瘤残余率，减少肿瘤复发，提高膀胱肿瘤患者术后生存率。

技术领域

本发明涉及膀胱癌的治疗方法，具体涉及一种膀胱黏膜下注射吉西他滨在治疗膀胱癌中的应用。

背景技术

膀胱癌(bladder cancer,BCa)是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC：Tis、Ta、T₁)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC： T₂、T₃、T₄)。其中NMIBC约占75％，且组织学上大多数是低级别的，目前临床上推荐经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)，但单纯的TURBT不能解决高复发率和进展率的问题，10％～67％的患者在术后 12个月内复发，5年内复发的患者为24％～84％。因此，术后膀胱灌注治疗就显得非常必要，TURBT联合术后化疗药物或免疫调节剂膀胱灌注为治疗NMIBC 的标准方案。尽管TURBT术后膀胱灌注化疗可以降低NMIBC复发率，但患者术后的复发率仍可高达30～60％，10～20％的复发患者进展为MIBC，5年生存率明显下降，成为临床上的治疗难点。而MIBC患者常需行全膀胱切除术和尿流改道，患者术后生存质量差。

近年来研究认为，肿瘤的复发与转移依赖肿瘤细胞的内在特性和肿瘤微环境。肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。膀胱癌早期以淋巴道转移为主，膀胱黏膜固有层内有丰富的血管及淋巴管，当肿瘤侵犯了黏膜固有层，则大大增加了早期淋巴结转移的危险。同时TURBT术后伴有不同程度的肿瘤组织残余，特别是中、高级分级的T1期膀胱癌，据文献报道首次电切术后肿瘤残余率可达到33.8～36％。TURBT术后残存的肿瘤细胞及肿瘤细胞淋巴管侵润是肿瘤切除术后早期复发的根源。临床上推荐行膀胱肿瘤二次电切、术后即刻膀胱内灌注化疗等处理降低膀胱癌的复发率及提高患者生存率，效果不太满意。

1988年就有Shafik A报道通过直肠黏膜下注射氨甲蝶呤治疗进展型膀胱癌的临床研究。1993年吴荣扬等通过动物实验证明，膀胱黏膜下注射5-FU及噻替哌后，可浸润整个膀胱壁，沿膀胱周围、髂外、髂总、腰淋巴结引流区域呈线性分布，他们认为化疗药物不仅能杀灭膀胱黏膜上皮中的残存或再生肿瘤细胞，并且对已转移至膀胱周围淋巴引流区域内的癌细胞也有肯定的杀伤或抑制作用，进而延长肿瘤的复发和再发时间。陈晓等经膀胱镜操作孔插入特制不锈钢、有一定韧性的膀胱注射针头，将吡柔比星20mg稀释于80ml注射用水作膀胱内注射联合电切治疗膀胱癌，平均随访38月，注射组复发率为11.8％(8/68)。提示膀胱黏膜下注射化疗药物是治疗膀胱癌的一种有效方法，且临床上未发现有严重并发症。临床有较多的报道在标准TURBT后黏膜下注射抗肿瘤药物(丝裂霉素、噻替哌、吡柔比星、5-氟尿嘧啶、阿霉素和羟基喜树碱等)是减少浅表性肿瘤复发的一种较为有效的方法。膀胱肿瘤黏膜下注射抗肿瘤药物，可以直接作用于肿瘤微环境，也可以通过淋巴道吸收，作用于淋巴道转移的肿瘤细胞及其环境。但是上述临床研究对注射药物的浓度及作用时间还没有详细的研究，复发率仍很高，还不能很好控制肿瘤的短期复发(3～6月)，即肿瘤局部残留问题。