[发明专利]基于N-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种基于N-氧化物的前药复合物，其特征在于，所述前药复合物为通式I所示化合物或其对映体、非对映体、外消旋混合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁和R₂为甲基；

R₃、R₄、R₅和R₆分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、氨甲基、甲基卤素、苯基、烷基、烷氧基、羰基或醛基；

R₇和R₈分别独立地选自氢或卤素；

Payload为含有羟基、氨基或羧基的治疗药物；

L选自其中，当L为时，Payload为含有羟基的治疗药物；当L为时，Payload为含有氨基的治疗药物；当L为时，Payload为含有羧基的治疗药物。

2.根据权利要求1所述的前药复合物，其特征在于：所述含有羟基的治疗药物为7-乙基-10-羟基喜树碱、康普瑞汀、喜树碱或7-羟基香豆素，含有氨基的治疗药物为苯胺氮芥、阿霉素或7-氨基-4-甲基香豆素，含有羧基的治疗药物为苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤或苯达莫斯汀。

3.根据权利要求1所述的前药复合物，其特征在于，当治疗药物为含有羟基的治疗药物时，前药复合物中除Payload以外的部分选自如下结构式所示的基团之一：

4.根据权利要求1所述的前药复合物，其特征在于，当治疗药物为含有氨基的治疗药物时，前药复合物中除Payload以外的部分选自如下结构式所示的基团之一：

5.根据权利要求1所述的前药复合物，其特征在于，当治疗药物为含有羧基的治疗药物时，前药复合物中除Payload以外的部分选自如下结构式所示的基团之一：

6.一种权利要求3或5所述的前药复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将治疗药物和三苯基膦加入有机溶剂中，加入N-氧化物，在保护气氛下，放置在冰浴中，加入偶氮化合物混合搅拌，得到所述前药复合物；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种，所述偶氮化合物选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯中的一种或几种。

7.一种权利要求4所述的前药复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

向苄醇类化合物中加入有机溶剂，随后加入N,N-二异丙基乙胺，使反应体系处于保护气氛中，搅拌30-60min后，向其中缓慢滴加三光气的有机溶液，继续搅拌30-60min，接着缓慢滴加治疗药物的有机溶液，滴加完成后搅拌3-4h得到所述前药复合物；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种。

8.权利要求1-5任一项所述的前药复合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述前药复合物与硼试剂通过1,6-消除反应释放出治疗药物进行肿瘤治疗。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述硼试剂选自联硼酸频那醇酯、苯硼酸和苯硼酸酯中的一种或几种。