[发明专利]一种艾司奥美拉唑钠合成方法

说明书

本发明公开了一种艾司奥美拉唑钠合成方法，属于有机合成领域。包括将5‑甲氧基‑2巯基苯并咪唑在乙醇‑氢氧化钠溶液存在下与2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐加热反应得到奥美拉唑硫醚，再通过加碱和对称氧化反应得到艾司奥美拉唑的甲基异丁基酮溶液，再与氢氧化钠反应得到艾司奥美拉唑钠。本发明合成方法原料利用率高，降低杂质的含量和种类，使艾司奥美拉唑钠的提取率大大提高，收率能够达到75％，纯度大于99％，合成路线短，大大降低了合成成本。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种艾司奥美拉唑钠合成方法。

背景技术

奥美拉唑钠的主要成分为艾司奥美拉唑，口服后可特异地分布在胃黏膜细胞上，特异的阻断胃酸分泌，对各种原因引起的胃酸分泌过多，具有强而持久的抑制作用。

艾司奥美拉唑主要适应症有：(1)消化性溃疡。艾司奥美拉唑具有强大的抑酸作用，有效减少胃酸对溃疡糜烂面的侵蚀，对胃黏膜起到保护作用。(2)幽门螺旋杆菌感染。幽门螺旋杆菌是十二指肠溃疡和胃溃疡的致病因素，且为溃疡复发的主要病因。艾司奥美拉唑可抑制幽门螺旋杆菌的活性。(3)反流性食管炎和消化道出血。艾司奥美拉唑钠可增强胃黏膜的防御功能，有效减少胃酸分泌，对消化道出血的情况能够有效缩短出血时间。(4)卓-艾综合征，也就是胃泌素瘤。艾司奥美拉唑钠具有长效抗内源性胃酸分泌过多的作用，在控制胃泌素瘤的高胃酸分泌时，需要较大剂量。

艾司奥美拉唑的一般合成是和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐为起始原料,经取代反应得到奥美拉唑硫醚N-吡啶取代物(A),再经不对称氧化反应得到N-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基艾司奥美拉唑(B).最后经过成盐反应生产艾司奥美拉唑钠。但是艾司奥美拉唑在制备过程中，容易得到杂质，杂质多并高，艾司奥美拉唑含量低，合成成本高。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提出一种艾司奥美拉唑钠合成方法，提高艾司奥美拉唑的纯度，降低合成成本。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种艾司奥美拉唑钠合成方法，包括以下步骤：

(1)将5-甲氧基-2巯基苯并咪唑在乙醇-氢氧化钠溶液搅拌至溶解，按照比例加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加热后搅拌回流反应至反应终点，进行有机相析晶，过滤干燥得到奥美拉唑硫醚，反应式为：

(2)将步骤(1)得到的奥美拉唑硫醚在甲苯、D-(-)-酒石酸二乙酯、四异丙基钛酸酯、纯化水存在的条件下加热搅拌溶解至澄清，继续加入氧化剂和碱性助剂进行不对称氧化反应，反应后进行萃取、过滤、酸化、萃取得艾司奥美拉唑的甲基异丁基酮溶液，反应式为：

(3)将步骤(2)得到的艾司奥美拉唑的甲基异丁基酮溶液与氢氧化钠溶液搅拌反应结束，离心过滤得到固体，固体在丙酮溶液中再溶解过滤，滤液入乙腈搅拌析晶，经过滤后得艾司奥美拉唑钠，反应式为：

进一步的，步骤(1)中的有机相析晶为：回流反应结束后，将反应液加入至乙酸乙酯有机相中，调节pH至10-11，进行析晶，得到固体奥美拉唑硫醚。

进一步的，步骤(1)中所述5-甲氧基-2巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量比为1：(1-1.5)。

优选的，步骤(1)中所述5-甲氧基-2巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的质量比为1：(1.2-1.3)。

进一步的，步骤(2)中所述手性助剂为D-(-)酒石酸二乙酯、四异丙基钛酸酯和纯化水的混合物。