[发明专利]一种高纯度环丙基甲基酮的制备方法

说明书

本发明提供一种高纯度环丙基甲基酮的制备方法，所述方法包括先由5‑氯‑2‑戊酮经过化学反应制备得到环丙基甲基酮反应液，再在所述环丙基甲基酮反应液中加入自由基引发剂，使得环丙基甲基酮反应液中的4,5‑二氢‑2‑甲基呋喃(DHMF)聚合反应形成2‑甲基呋喃聚合物，因而所述环丙基甲基酮反应液变成DHMF低含量混合液，再将所述DHMF低含量混合液经精馏分离得到高纯度环丙基甲基酮产品。本发明中产品CMPO的一次性精馏收率大于90％，产品CMPO的GC纯度大于99.9％，该方法在提高产品精馏效率的同时显著降低能耗。因而，本发明提供了一种全新且高效率的高纯度环丙基甲基酮的制备方法。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种环丙基甲基酮的制备方法。

背景技术

环丙基甲基酮(CPMO)是合成环丙氟哌酸类药物的重要中间体，也是合成抗艾滋特效药依法韦仑、绿色农药嘧菌环胺以及植物生长调节剂环唑醇的重要中间体。

环丙基甲基酮的合成通常以5-氯-2-戊酮为原料经环合得到粗品，然后精馏分离得到高纯度产品。例如，专利CN200610098154公开了一种环丙基甲基酮的制备方法，是将乙酰正丙醇加到盐酸溶液中，发生氯化反应，采用分离耦合技术，将5－氯－2－戊酮蒸出；5－氯－2－戊酮和碱发生环合反应，生成环丙基甲基酮。又如专利申请CN201210099170同样公开了一种环丙基甲基酮的制备方法，其采用了2-乙酰基-γ-丁内酯为原料和盐酸进行氯化反应，制得5-氯-2-戊酮，5-氯-2-戊酮再和液碱进行环合反应，得环丙基甲基酮粗品，再经精馏得环丙基甲基酮产品。而专利CN201310135830涉及一种环丙乙炔重要中间体环丙基甲基酮的制备方法。具体以5-氯-2-戊酮为起始原料，在碱性条件下，在多段反应器中，采用反应精馏技术来进行反应，反应温度控制为90-150℃，在多段反应器中收集得到环丙基甲基酮来实现。专利申请CN201911235730涉及一种环丙基甲基酮的合成方法，包括以下步骤：1)将2-甲基呋喃在加氢催化剂、氢气和水存在下采用一锅法进行氢化水解，制得乙酰正丙醇；2)将步骤1)所制得的乙酰正丙醇进行盐酸氯化反应，制得5-氯-2-戊酮；3)将步骤2)所制得的5-氯-2-戊酮的粗品在碱性条件下进行关环反应，即得环丙基甲基酮。

上述以5-氯-2-戊酮为原料经环合得到的环丙基甲基酮粗品中，除了未反应完全的5-氯-2-戊酮或4-羰基-1-戊醇，常伴有大量低沸点有机萃取剂、废酸水、废碱水、固废残渣及DHMF等各类副产物。而其中杂质DHMF的分离是关键。

专利DE6002046提供了一种从环丙基甲基酮反应产物中分离DHMF的方法，即向含环丙基甲基酮、DHMF及酸催化剂的反应物中加入醇，水或水/醇混合物，并使DHMF与其在10～80℃下反应，经精馏纯化后，有效获得GC纯度99％的环丙基甲基酮。此发明将反应体系中的DHMF转化为4-羰基-1-戊醇，可以一定程度减少DHMF，同时反应体系引入了水和醇等杂质，需要考虑新杂质和水对分离的影响。

专利US6045662指出4-羰基-1-戊醇热不稳定，受热后可转化为DHMF，而DHMF在和水存在且加热条件下可以转化为4-羰基-1-戊醇，两者可逆。该专利通过控制釜温低于140℃(目的是减少DHMF的生成)，并采用高分离效率的精馏塔连续精馏得到纯度大于99.0％的环丙基甲基酮。其中，式I为DHMF和4-羰基-1-戊醇相互转换的方程式。

综上，上述方法只在一定程度上减缓或者减少了DHMF的生成，因体系中存在的4-羰基-1-戊醇，随着精馏进程，持续不断地生成DHMF，导致常规条件下难以获得更高纯度(GC含量＞99.9％)的环丙基甲基酮。而要获得更高纯度的产品需要反复精馏，如此势必会影响产品收率，浪费能源。