[发明专利]GYY4137在制备抑制血管内皮细胞焦亡的药物中的应用

说明书

本发明提供了GYY4137在制备抑制血管内皮细胞焦亡的药物中的应用，属于生物医药技术领域。H₂S供体GYY4137可通过下调NLRP3炎性小体—Caspase‑1信号通路而抑制心血管疾病致病危险因素氧化低密度脂蛋白(oxLDL)和同型半胱氨酸(Hcy)诱导的血管内皮细胞焦亡关键蛋白(NLRP3、Pro‑Caspase‑1、Caspase‑1(P20)、GSDMD、GSDMD‑N及IL‑18)的表达上调(P0.05和P0.01)和血管内皮细胞焦亡关键酶Caspase‑1活性，从而抑制血管内皮细胞焦亡。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及GYY4137在制备抑制血管内皮细胞焦亡的药物中的应用。

背景技术

细胞焦亡是继细胞凋亡和坏死后发现的一种新的细胞程序性、炎性的死亡方式。近年研究表明血管内皮细胞的炎性死亡—细胞焦亡在诸多心血管疾病(高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心衰)、代谢性疾病(糖尿病及其并发症如视网膜病变)和慢性炎症性疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。

细胞焦亡发生的关键分子途径为核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor 3,NLRP3)/含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1,Caspase-1)介导的细胞焦亡信号通路，已有研究表明心血管疾病和代谢性疾病致病危险因素如氧化低密度脂蛋白、高血脂、胆固醇结晶、尼古丁、同型半胱氨酸、高盐、高糖可引起血管内皮细胞中NLRP3的激活，NLRP3可与凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-likeprotein containing a caspase recruitment domain,ASC)结合，进而募集并激活细胞焦亡发生关键蛋白Caspase-1，使其形成由P10和P20亚单位构成的四聚体；激活的Caspase-1可裂解活化下游的消皮素D(Gasdermin D,GSDMD)及焦亡相关炎性介质(如白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)和白介素-18(Interleukin-18,IL-18)前体，裂解激活的GSDMD蛋白N端结构域可在细胞膜表面组装形成膜穿孔，最终引发血管内皮细胞焦亡。与此同时，活化的IL-1β和IL-18还可通过GSDMD-N膜穿孔释放而加重血管炎症反应，并最终导致动脉结构功能受损以及上述心血管疾病的发生发展。

已有研究表明，药物阻断或基因敲除上述细胞焦亡信号通路中的关键蛋白可有效抑制血管内皮细胞焦亡及心血管疾病(动脉粥样硬化和高血压)的发生发展。因此，以细胞焦亡及其信号通路作为重要干预靶点可为保护血管内皮并为治疗心血管疾病提供新的思路。

发明内容

本发明的目的在于提供GYY4137在制备抑制血管内皮细胞焦亡的药物中的应用，H₂S供体GYY4137可通过下调NLRP3炎性小体—Caspase-1信号通路而抑制血管内皮细胞焦亡关键蛋白表达上调。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了GYY4137在制备抑制血管内皮细胞活性降低、抑制血管内皮细胞焦亡关键蛋白表达上调、抑制血管内皮细胞焦亡关键酶Caspase-1活性、抑制血管内皮细胞焦亡或修复血管内皮细胞炎性损伤的药物中的应用。

优选的，所述的血管内皮细胞活性降低、血管内皮细胞焦亡关键蛋白表达上调、血管内皮细胞焦亡关键酶Caspase-1活性升高、血管内皮细胞焦亡或血管内皮细胞炎性损伤由心血管疾病致病因素引起。

优选的，所述心血管疾病致病因素包括第一因素和/或第二因素；所述第一因素为oxLDL；所述第二因素为Hcy和LPS。

优选的，所述血管内皮细胞焦亡关键酶为Caspase-1。