[发明专利]一种左西孟坦的制备方法

说明书

本发明提供一种左西孟坦的制备方法，将富勒醇溶解于乙醇水溶液中，加入左西孟坦；将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇类化合物溶于溶剂中，快速搅拌得到混合液；混合液中加入乳化剂，使用超声波破乳，减压浓缩得到左西孟坦纳米粒子。本方法该纳米粒内核由富勒醇构成，左西孟坦装载于富勒醇表面，内核外部覆盖有DSPE‑PEG类化合物构成的类脂层，该纳米粒将左西孟坦包裹在类脂层外壳中，避免了左西孟坦与外界环境的接触，增强了左西孟坦的稳定性，在释放过程中，释放速度较稳定，不存在突释现象，并可使其快速的分布于心肌组织中，减少周围组织的分布，可显著减小副作用的而产生。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种左西孟坦的制备方法。

背景技术

左西孟坦为荷兰欧里恩公司开发的抗心衰药物，于2000年首次在瑞典上市，后陆续在挪威、芬兰、澳大利亚、西班牙等多个欧洲国家上市。2010年该药品获得在中国的上市许可，被批准用于需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭的治疗。

由于左西孟坦常用于抢救，需要制备为注射液以供使用，但是左西孟坦难溶于水，且易降解，现有技术中多采用制剂手段加以克服。中国专利文件CN1373665中，通过以无水乙醇作为溶剂，并加入聚乙烯吡咯烷酮，用盐酸调节溶液pH至酸性的方案；已上市的左西孟坦注射液(国药准字H20110104成都圣诺生物制药有限公司)则采用以无水乙醇作为溶剂，加入聚乙二醇400，并用枸橼酸将pH值调节值酸性的方案。上述两方案制备的左西孟坦注射液，虽然基本解决了注射液稳定性的问题，但是制备过程中加入的聚维酮、聚乙二醇存在一定的溶血性，给治疗带来一定风险，而对于乙醇过敏的患者，该药物也存在致命风险，极大的限制了其使用。而且注射液需要在2—8℃保存，而且储存过程中也及不稳定，有可能从溶液中析出产生沉淀，而该药品在与5％葡萄糖注射液混合后的使用的过程中，也存在产生微粒杂质或者变色的情况。

另外，该药品使用过程中，需要根据病人的年龄、体重和病情等因素，调整初始输液速度、维持剂量并实时控制，使用较为不便。而且还存在较多的神经系统、胃肠系统的副作用。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种左西孟坦的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种左西孟坦的制备方法，包括如下步骤：

步骤A、将富勒醇溶解于乙醇水溶液中，加入左西孟坦，在遮光环境下，搅拌12—24h；

步骤B、将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇类化合物溶于溶剂中，再加入步骤A溶液后，快速搅拌得到混合液；

步骤C、混合液中加入乳化剂，快速搅拌后，使用超声波破乳，减压浓缩得到左西孟坦纳米粒子。

上述技术方案中，所述富勒醇由富勒烯通过表面羟基化得到，富勒醇的结构式为C_2n(OH)_m，其中n为30～60的正整数，m为≥6的正整数。

上述技术方案中，所述富勒醇的结构式为C₆₀(OH)₂₂。

上述技术方案中，所述步骤A中，乙醇水溶液中乙醇的比例为20％—100％。

上述技术方案中，所述步骤A中左西孟坦与富勒醇的质量比为1:3—5。

上述技术方案中，所述步骤A中左西孟坦与富勒醇的质量比为1:3—5。

上述技术方案中，所述步骤B中，溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃的一种或几种混合溶液。

上述技术方案中，所述步骤B中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇类化合物的浓度为5—30mg/ml。