[发明专利]一种基于三组分反应合成3，5-二取代异恶唑类化合物的方法

说明书

本发明提供一种基于三组分反应合成3，5‑二取代异恶唑类化合物的方法，将醛、烯烃和亚硝酸酯混合加热反应生成3，5‑二取代异恶唑类化合物。本发明方案安全性大大提升；所用原料均可商业化购买，不需要提前制备，反应实施起来更加容易，反应操作也更加简便；底物的适用范围更广，脂肪烃，芳烃，稠环类等底物均可适用于我们的反应体系；反应在酸性环境和碱性环境中均可进行；反应在空气条件下可以进行，无需惰性气体保护。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种基于三组分反应合成3，5-二取代异恶唑类化合物的方法。

背景技术

早在1888年，Claisen等人采用β-酮酯和羟胺反应环化生成了3-羟基异恶唑。此后，大量学者通过[3+2]环加成反应，环化异构化反应，缩合反应等方式，不断丰富着异恶唑的合成方法学研究(图1所示)。现将异恶唑合成方法按类型分类后总结如下：

1、通过[3+2]环加成反应合成异恶唑(Cycloaddition)：合成异恶唑最常用的方法是氯代肟乙酸酯与炔或烯的1,3-偶极环加成反应。先将芳醛与盐酸羟胺反应得到醛肟，醛肟经氯代丁二酸亚胺(NCS)作用得到氯肟，氯肟在三乙胺作用下得到腈氧化物，随即与炔或烯进1,3-偶极加环加成反应获得目标物异恶唑(图2A)。其合成条件较为温和，制备的异恶唑化合物种类多样，可以直接制备含有氨基、羟基、活泼卤素等活性基团的化合物，而且此种方法在合成方法学上也有重要应用，如发展金属催化、催化剂负载等方法，但是缺点在于底物需要含有末端炔键的化合物，给合成增加一定的限制和难度。朱敏等采用催化量有机高价碘试剂，发展了端基炔烃与醛肟的[3+2]环合反应，合成了一系列3，5-二取代异恶唑类化合物。该反应简单、方便，区域选择性强，实现了无碱条件下的异恶唑合成(如图2B所示)。

2、通过环化异构化反应合成异恶唑(Cycloisomerization)：通过底物炔酮肟分子内成环也是一种常用的异恶唑合成法。在1970年，Sisido等研究炔酮肟成环时发现，反应体系的酸碱性对成环有明显决定作用(图3A所示)。炔基酮酸酯和盐酸羟胺反应成肟后，若在酸性条件下关环，得到5-取代异恶唑-3-甲酸乙酯(I)若在弱碱性条件下关环，则主要生成异恶唑啉-3-甲酸乙酯(II)。以炔肟形成异恶唑的报道较多，以烯肟形成异恶唑环则比较少见。2009年，兰州大学厍学功课题组利用α，β-不饱和酮酸酯和TsNHOH一锅法合成一系列3,5-二取代的异恶唑化合物，其中以65％的收率合成了3-苯基异恶唑-5-羧酸乙酯(图3B所示)。其可能的成环机理是TsNHOH首先对羰基的α-不饱和烯键发生加成反应，然后脱去苯亚磺酸得到α-羰基肟，该肟脱水形成异恶唑环。

此后，在2011年Miyata课题组发展了以苯酚为质子源，Ag⁺催化下合成了异恶唑(图3C所示)。作者推断催化成环的机理是Ag⁺与缺电子的炔键结合，从而活化炔键。肟氧原子因连接有供电子基团苄基而使电子云密度增加，肟氧的孤对电子进攻活化的炔键，进而发生加成反应形成异恶唑环，同时肟氧上苄基和Ag⁺脱离，Ag⁺在反应中循环催化。但反应收率总体较低，且反应时间较长。

Zhu课题组在2014年报道了一种钯/银协同催化的新方法(图3D所示)。为了体现方法的适用性，他们将该方法成功应用到药物Valdecoxib和Oxacillin的合成中。然而，贵金属的使用降低了该方法在工业化应用中的可能性。

最近，Chang课题组通过碘介导的氧化性C-O键形成反应由易得的α，β-不饱和肟合成了一系列单、双和三取代(芳基、烷基和/或烯基)的异恶唑类化合物(图3E所示)。该合成方法具有不使用过渡金属、操作简单、反应条件温和、反应时间短，以及底物适用范围广等优点。