[发明专利]一种纳米药物制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种纳米药物制剂及其制备方法和应用。所述纳米药物制剂包括迷迭香酸和尼洛替尼，所述迷迭香酸和所述尼洛替尼的质量比为1：0.1～2。本发明提供一种迷迭香酸和尼洛替尼的组合物，该组合物可以协同激活细胞自噬，具有神经保护和抗氧化应激的作用。本发明提供的负载有迷迭香酸和尼洛替尼的药物可以有效保护黑质中的多巴胺能神经元，进而改善MPTP诱导PD小鼠的运动症状，为PD靶向治疗提供前瞻性方案。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种纳米药物制剂及其制备方法和应用。

背景技术

神经退行性疾病是困扰现代社会中老年人群的重大脑疾病，帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是第二大神经退行性疾病，主要病理变化为黑质多巴胺能神经元丢失，多巴胺递质含量减少。

研究表明，大部分神经退行性疾病的发生都伴随着错误折叠蛋白形成的聚集体在神经细胞中的异常积累，从而对神经元产生毒性作用。α-突触核蛋白(α-synuclein)是帕金森病的发病机制中最重要的蛋白，α-synuclein的错误折叠与聚集形成淀粉样纤维是帕金森病的主要病理进程，α-突触核蛋白聚集与路易小体的形成及多巴胺能神经元的死亡密切相关。至今尚无成熟有效的药物或方法能阻止或逆转PD病情的发展。开发新型的能够防治PD及具有神经保护作用的药物尤其是天然提取物将对保护人类健康具有重要的现实社会意义和应用经济价值。

细胞自噬(Autophagy)是近年来提出的与帕金森病发病密切相关的分子机制，自噬诱导剂作为神经保护类药物广泛应用于抗帕金森病药物研发。自噬可以清除错误折叠的蛋白质，减少蛋白质在神经元内聚集，能够有效预防帕金森病等神经退行性病变的发生。Beclin1作为自噬调节因子提供相互作用的平台，因此它在自噬调控中扮演着独特而重要的角色，是调控信号汇聚的关键点。研究表明，通过药物激活细胞自噬可以降低胞内致病性α-突触核蛋白(α-synuclein)蛋白聚集体的水平，从而有效缓解这些蛋白聚集体对神经细胞的毒性。同时也有研究表明，氧化应激、线粒体功能障碍和自噬缺陷在PD形成过程中起重要作用。在PINK1和Parkin基因突变的PD患者中，线粒体中出现自噬缺陷，从而引起氧化应激以及线粒体供应能量障碍，进而致使多巴胺能神经元坏死引起PD。在PD动物模型中α-synuclein折叠错误导致黑质多巴胺能神经元的线粒体水肿，从而引起DA神经细胞凋亡。

目前公开报道了多种自噬促进剂，但这些药物由于其物理化学性质，口服利用率较低，体内清除与代谢速率较高，生物利用度有限并不能在神经元中诱导高度自噬，起不到很好的治疗效果。目前在神经退行性疾病中，纳米药物联合协同治疗方案正逐渐替代单一药物方案，其可以增加穿过BBB效率提高疗效的同时减少副作用。因此，本发明开发一种积极的治疗策略和安全和有效的药物组合递送系统以克服这些临床限制。

发明内容

为了解决现有技术的问题，本发明提供一种纳米药物制剂及其制备方法和应用，通过协同迷迭香酸和尼洛替尼清除ROS减少炎症反应，减少神经退行性疾病的病理进程中对于多巴胺能神经元的毒性，为PD靶向治疗提供新的思路。

第一方面，本发明提供一种组合物，包括：迷迭香酸和尼洛替尼；

所述迷迭香酸的化学式如式I所示：

和/或，所述尼洛替尼的化学式如式II所示：

进一步地，所述迷迭香酸和所述尼洛替尼的质量比为1:0.1～2。

进一步地，所述迷迭香酸和所述尼洛替尼的质量比为1:1～2。

第二方面，本发明提供一种纳米药物制剂，所述纳米药物制剂的活性成分包括所述组合物。